慢性阻塞性肺疾病患者血清YKL-40与炎症因子、肺功能及预后相关性临床观察

余剑波 杜昌

北京大学人民医院急诊科（北京 100044）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pubmonary disease，COPD）作为慢性非传染性疾病，其导致患者死亡在世界范围内处于第5位。随着人口老龄化加剧，至2020年其导致的死亡可能升至第3位（占所有死亡原因的5.1%）［1］。COPD患者即使给予常规治疗及预防，只能延缓疾病进展及控制临床症状，而一旦控制不佳，极易导致患者生存质量明显下降甚至出现呼吸衰竭等严重并发症［2］。因此，寻找预测COPD患者肺功能下降及评估其预后的生物标记物，实现早发现及早干预即具有重要临床意义。然而，目前仍缺乏评估及预测COPD患者肺功能下降的方便可靠的标记物。

YKL-40也称为人软骨蛋白-39并由CHI3L1基因编码。研究发现，其可能与COPD发生、发展及预后具有相关性［3］。研究表明，其可能参与COPD的具体发病机制，因此可用于预测COPD患者肺功能下降及预后评估［4］。此外，研究发现，YKL-40与hs-CRP、IL-6等炎症指标具相关性［5］，但关于其与PCT相关性研究目前少见，也未见YKL-40对COPD患者急性加重治疗指导意义的相关性研究。

本研究通过分析YKL-40水平与各炎症指标及肺功能的相关性，达到探究COPD患者YKL-40与其肺功能及预后相关性，为评估COPD患者肺功能及预后提供一种新的简单可靠的生物指标的思路及目的。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究自2016年6月1日起，至2017年7月1日结束，以COPD稳定期、COPD急性加重期及无肺部疾病且肺功能正常人群作为研究对象。纳入标准：符合COPD稳定期及急性加重诊断标准［6］；理解研究过程并自愿参与研究；签署知情同意书。排除标准：合并其他系统性感染患者，如血液系统感染、泌尿系统感染等；合并支气管哮喘患者；合并心力衰竭患者；合并重症肌无力患者；合并其他影响肺功能的疾病，比如肺部感染、肺癌及肺纤维化等疾病；依从性差，预期不能完成观察指标的采集患者；合并严重肝肾功能不全患者。

1.2 研究方法本研究为病例对照研究，仅对研究对象及资料收集人员设盲。本研究以COPD稳定期、AECOPD及无肺部疾病且肺功能正常人群各60例分别为A、B及C组。采集研究对象血清YKL-40、PCT、hs-CRP、IL-6、肺功能及COPD生活质量评分（CAT评分）。分析并比较观察指标组间差异，同时采用皮尔逊相关性方法分析血清YKL-40水平与hs-CRP、IL-6、肺功能及CAT评分的相关性。

1.3 观察指标测量方法荧光免疫分析法检测YKL-40、PCT、IL-6水平；全自动生化免疫分析仪测定hs-CRP水平；肺功能仪检测患者肺功能（主要指标为FEV1%），采用COPD控制情况评分问卷评估CAT评分。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0进行数据的统计分析。连续型变量采用均值±标准差描述，三组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验（显著性水平调整为α/3）；分类资料采用率（构成比）描述，采用卡方检验。所有检验均为双侧检验，显著性水平为α=0.05。

2 结果

2.1 三组间一般资料比较无统计学差异研究共纳入A组、B组及C组各60例，3组一般资料相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组一般资料比较Tab.1 Comparison of three groups of general data ±s

表1 三组一般资料比较Tab.1 Comparison of three groups of general data ±s

组别COPD组（A组）AECOPD组（B组）健康体检组（C组）χ2/F值P值年龄（岁）67.15±12.43 68.28±13.71 66.95±14.27 2.2527 0.1081性别（男/女）43/17 40/20 45/15 1.03 0.5982体质量指数（kg/m2）20.41±2.16 20.75±2.40 21.23±2.08 1.8589 0.1589

2.2 AECOPD组的炎性指标水平明显高于另外2组与A组及C组相比，B组YKL-40、PCT、hs-CRP及IL-6水平明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与C组相比，A组YKL-40、PCT、hs-CRP及IL-6水平均明显升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组炎性指标水平比较Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory markers in the three groups ±s

表2 三组炎性指标水平比较Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory markers in the three groups ±s

注：a，B组与A组相比，aP ＜0.05；b，B组与C组相比，bP ＜0.05；c，A组与C组相比，cP ＜0.05

组别A组B组C组F值P值YKL-40水平（ng/mL）35.64±7.62c 54.16 ± 10.38a，b 25.19±6.45 1 558.196 0.000超敏C反应蛋白（mg/L）12.62±2.18c 39.58 ± 12.33a，b 1.95±0.22 4 519.543 0.000白介素-6（pg/L）14.83±3.62c 20.62 ± 5.31a，b 6.19±1.87 864.236 9 0.000降钙素原（μg/L）4.81±1.26c 9.15 ± 1.08a，b 0.048±0.012 1 559.77 0.000

2.3 B组肺功能及CAT评分更低与A组及C组相比，B组肺功能及CAT评分均明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与C组相比，A组肺功能及CAT评分均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 YKL-40与PCT、IL-6、hs-CRP、FEV1%及CAT评分相关性对AECOPD及COPD，YKL-40与PCT、IL-6、hs-CRP及CAT评分呈正相关，而与FEV1%呈负相关，见表4。

3 讨论

表3 三组肺功能及CAT评分比较Tab.3 Comparison of lung function and CAT score in three groups ±s

表3 三组肺功能及CAT评分比较Tab.3 Comparison of lung function and CAT score in three groups ±s

注：a，B组与A组相比较，aP ＜0.05；b，B组与C组相比较，bP ＜0.05；c，A组与C组相比，cP ＜0.05

组别A组B组C组F值/t值P值FEV1%63.28±17.71c 46.95 ± 12.43a，b 86.96±14.65 1599.291 0.000 CAT评分14.16±3.08 24.45±6.27a-11.41 0.000

随着经济社会发展及人口老龄化的加剧， COPD发病率呈逐年增多趋势［7］。COPD是一种需要长期规范化预防和治疗的慢性病，否则极易复发并导致肺功能进行性下降，严重影响患者生活质量并加重经济负担。如何简单、方便的早期评估COPD严重程度并预测其预后对患者具有重要意义。本研究发现，血清YKL-40水平与COPD患者炎症因子水平、肺功能及CAT评分具有明显相关性，可用于评估疾病严重程度并预测疾病进展。PCT、hs-CRP、IL-6等较多指标可用于COPD患者病情严重程度及预后的评估。MOY等［8］研究发现，COPD患者中hs-CRP、IL-6水平明显高于正常人群。ÇOLAK等［9］研究表明，AECOPD患者中PCT、hs-CRP及WBC水平明显高于COPD患者及正常健康人群。MORAES等［10］研究发现，COPD患者血液中PCT、hs-CRP水平急性期显著升高，稳定期逐步恢复。NORDENBAEK等［11］以医院获得性肺炎患者为研究对象的结果表明，YKL-40水平与细菌性感染具有相关性，具有预测细菌感染价值。CHUPP等［12］研究发现，哮喘患者YKL-40明显升高，这提示其可能与哮喘发病机制及严重程度相关。LÉTUV等研究表明，COPD患者血清及肺部YKL-40参与了COPD发病机制［13］。本研究也发现，YKL-40水平与PCT及hs-CRP呈正相关，而PCT及hs-CRP与细菌感染相关性已经得到学术界认可，这表明YKL-40可用于疾病感染早期评估及预测。YKL-40、PCT及hs-CRP联合用于COPD的诊断并用于指导抗菌药使用可能成为未来研究热点。

表4 血清YKL-40水平与炎性指标、FEV1%及CAT评分相关性Tab.4 Correlation between serum YKL-40 level and inflammatory markers，FEV1%and CAT scores

然而，PCT及hs-CRP等多用于诊断及治疗，无法评估COPD患者预后，目前仍缺乏敏感性及特异性均较高且来源简单方便的生物标记物用于COPD患者病情分级及预后评估。文献报道，COPD患者YKL-40水平升高，机制可能与肺泡巨噬细胞释放促炎因子和促纤维生成因子而引起组织炎症和重塑有关［5］。动物研究发现，YKL-40与COPD预后具有明显相关性，其在临床中是否仍具相关性则需要临床研究进行验证。另有研究发现，COPD吸烟及不吸烟大鼠中，YKL-40水平在吸烟大鼠中明显升高，YKL-40在肺组织内升高机制目前仍不清楚，但可以肯定其通过多种分子渠道参与COPD发病。这些研究表明，YKL-40可作为COPD发生、发展及预后独立因素［14］，从而为YKL-40评估COPD预后提供了理论基础。

本研究中，YKL-40与肺功能及CAT评分相关性也证明了这一点。YKL-40与肺功能及CAT评分具有相关性，而后两者可用于评估COPD患者预后，这为YKL-40评估COPD患者预后提供了可能。此外，本研究中YKL-40在AECOPD明显高于COPD稳定期及健康人群，这表明YKL-40升高多提示预后不良，肺功能将进行性恶化且生活质量明显降低，再发作次数可能增加。同时有研究发现，痰液中YKL-40水平与血液中具有相关性［15］，从而为COPD预后评估提供了一种简单易行的可预测的生物标记物，痰液YKL-40作为评估COPD患者预后的生物标记物可能成为下一步研究热点。

然而，本研究样本量偏低，非随机分组方法可能带入偏倚，研究结论具有一定局限性。YKL-40在COPD患者诊断、治疗及预后评估中的应用价值仍需要动态观察YKL-40水平与肺功能相关性的临床研究予以进一步证实。

综上所述，YKL-40水平与COPD患者炎症指标呈正相关，与肺功能及CAT评分呈负相关，其作为一种简单方便的生物标记物，用于评估COPD患者病情及预后具有重要研究价值，值得临床参考借鉴。