不同剂量瑞舒伐他汀对肥胖急性脑梗死患者溶栓后血清内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂和网膜素-1水平及神经功能恢复的影响

冯 念 卢沈华 潘少华

随着全球老年化进程逐步发展，急性脑梗死(Acute Cerebral Infarction，ACI)已成为全球第二大死亡原因[1]，同时ACI也是高度致残性疾病，给老龄化社会带来严重负担。近年来的大量研究发现他汀类药物可以通过改善血脂和血液流变学指标[2]，抑制炎性因子水平[3]，促进神经功能恢复[4]。瑞舒伐他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是临床上常用的降脂药物。而肥胖状态下的脂肪因子紊乱值得注意，脂肪组织可以作为一种内分泌器官脉冲式的合成释放脂肪因子，干预调节人体内环境改变[5]。研究证实肥胖ACI患者内环境脂肪因子水平明显异于非肥胖ACI患者[6]，而肥胖ACI患者溶栓后体内脂肪因子波动情况值得研究。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)最先是在糖尿病肥胖大鼠模型的内脏组织中分离纯化得到的脂肪因子，研究发现在肥胖ACI患者体内Vaspin水平明显下降，与神经功能恢复预后密切相关[7]。网膜素-1(Omentin-1)最早于2003年通过人体脂肪组织基因测序中发现，在体内网膜脂肪组织中高表达，近期研究发现肥胖人群Omentin-1水平明显升高，且与ACI发生密切相关[8]。本研究以肥胖ACI患者为研究对象，Vaspin和Omentin-1为切入点，探讨不同剂量瑞舒伐他汀干预治疗对于肥胖ACI患者溶栓后上述两种脂肪因子水平改变以及对神经功能恢复的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

连续性纳入2015-08—2017-04于本院住院治疗的105例肥胖ACI患者，随机分为低剂量组、高剂量组和对照组，每组各35例。ACI诊断标准参考2010版中国急性缺血性脑卒中诊治指南[9]。纳入标准：(1)体重指数(BMI)>28kg/m2；(2)出现脑梗死症状6h内医院就诊；(3)行头颅CT或MRI检查排除脑出血，并显示与功能定位相对应的责任梗死灶；(4)患者或家属知情，并签署同意书。排除标准：(1)既往有脑梗死病史，30天内曾行溶栓治疗；(2)未行头颅CT或MRI检查，无法排除脑出血；(3)存在他汀类药物过敏史，或不耐受他汀类药物的药物史；(4)伴有多器官功能衰竭；(5)恶性肿瘤患者；(6)孕产妇。本研究方案经本院伦理委员会审批通过。三组患者在年龄，性别，BMI、吸烟史、饮酒史和溶栓后颅内出血方面均未见明显统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组患者给予溶栓治疗，方法为阿替普酶(爱通立，德国 Boeh ringer Ingelheim)0.9mg/kg，最大量为90mg，总量的10%静推1min，余量加入100ml生理盐水60min内匀速静滴；并给予脑梗死常规治疗，包括抗凝，抗血小板聚集，调脂，清除氧自由基，脑保护，活血化瘀等。低剂量组在上述治疗的基础上，加用瑞舒伐他汀(可定，阿斯利康10mg/片，国药准字J20120006)5mg/天；高剂量组则在对照组治疗的基础上，加用瑞舒伐他汀20mg/天，持续服用三个月。

1.3 脂肪因子检测

所有患者于溶栓前(T0)，溶栓后24h(T1)，1周(T2)和2周(T3)四个时间点抽取患者空腹肘静脉血约15ml，于4℃、3000r/min离心30min，提取上清液，置于-80℃冻存待检。Vaspin和Omentin-1通过ELISA法检验，严格参照试剂说明书完成。试剂盒购自上海酶联生物有限公司，货号分别为：ml025087(Vaspin)和ml037672(Omentin-1)。

1.4 神经功能恢复评分

分别于T0、T1、T2、T3四个时间点进行神经功能评价，包括美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价神经功能缺损程度和Barthel量表评价日常生活活动能力情况[10]。NIHSS评分越高，说明神经功能缺损越严重，Barthel分值越低，说明日常生活能力越弱。

1.5 疗效评价

于T3时进行疗效评价，三组患者疗效评价参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[11]要求。治愈：神经功能缺损评分减少91%-100%；显效：神经功能缺损评分减少46%-90%；有效：神经功能缺损评分减少18%-45%；(4)无效：神经功能缺损评分减少<17%或增加；总有效率= (治愈+显效+有效) /总例数×100%。

1.6 他汀药物相关不良反应观察

低剂量和高剂量组患者分别于T0和T3两个时间点复查肝功能(AST和ALT)，并于3个月治疗疗程结束后通过门诊和电话随访肌肉痛、横纹肌溶解、消化道反应、过敏反应以及神经系统症状等他汀类药物相关不良反应的发生情况。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 各组疗效比较

T3时，对照组显效8例，有效10例，总有效率为51.43%。低剂量组显效11例，有效10例，总有效率为60.00%。高剂量组显效12例，有效11例，总有效率为65.71%。每组均无治愈患者，三组间总有效率无统计学差异(χ2=1.50，P>0.05)。

2.2 各组患者溶栓治疗前后脂肪因子和神经功能评分的比较

T0时三组患者间Vaspin和Omentin-1水平无统计学差异(P>0.05)，三组患者治疗前后Vaspin和Omentin-1水平差异有统计学意义(P>0.05)。各组Vaspin和Omentin-1水平于T2和T3时点明显升高，且T3较T2时点升高更显著(P<0.05)。但T0和T1时点差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较可见低剂量组和高剂量组患者T2和T3时间点vaspin水平明显高于对照组，仅有高剂量组T2和T3时间点Omentin-1水平明显高于对照组(P<0.05)。同时高剂量组在T2和T3时间点的Vaspin和Omentin-1水平明显高于低剂量组(P<0.05)。各组间T1时点Vaspin和Omentin-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

T0时三组患者NIHSS评分和Barthel分值无统计学差异(P>0.05)。治疗前后三组患者NIHSS评分和Barthel分值差异有统计学意义(P<0.05)，各组NIHSS评分和Barthel分值于T2和T3时点明显降低或升高，且T3较T2时降低或升高更明显(P<0.05)，但T1和T0时点差异无统计学意义(P<0.05)。组间比较可见高剂量组T2和T3时间点NIHSS评分明显低于对照组，而Barthel数值明显高于对照组(P<0.05)。低剂量组仅可在T3时点观察到NIHSS评分明显低于对照组，而Barthel数值明显高于对照组(P<0.05)。高剂量组在T2和T3时点的NIHSS评分均低于低剂量组，而Barthel数值均高于低剂量组(P<0.05)。各组间T1时点NIHSS评分和Barthel分值差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 各组不良反应比较

低剂量组患者T0时AST(32.22±5.98U/L vs 34.23±8.84U/L，P>0.05)和ALT(40.15±9.25U/L vs 38.78±7.26U/L，P>0.05)水平与高剂量组患者无统计学差异。而T3时两组患者出现轻度升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，组间比较AST(35.21±8.85U/L vs 37.36±9.65U/L，P>0.05)和ALT(42.33±10.52U/L vs 42.60±7.98U/L，P>0.05)亦无统计学差异。两组患者他汀治疗3个月内均未出现肌肉痛、横纹肌溶解、消化道反应、过敏反应以及神经系统症状等他汀类药物相关不良反应。

表2 各组患者溶栓治疗前后脂肪因子和神经功能评分比较均=35)

注：与对照组相同时间点比较，1)P<0.05；与低剂量组相同时间点比较，2)P<0.05；与T0比较，3)P<0.05；与T1比较，4)P<0.05；与T2比较，5)P<0.05

3 讨论

肥胖患者体内大量脂肪堆积，生理情况下可脉冲式的分泌各种脂肪因子，影响体内能量代谢、激素平衡甚至是生长发育等[11]，当机体受到严重打击时，比如ACI状态下，体内促炎/抗炎平衡严重紊乱，此时肥胖患者体内的脂肪组织也受到影响，应激性的释放出大量脂肪因子，使体内炎症和氧化应激平衡更加紊乱[12]。本研究发现在肥胖ACI患者中应用高剂量瑞舒伐他汀可以明显提高溶栓后保护性脂肪因子Vaspin和Omentin-1水平，促进神经功能恢复。

Vaspin最早于2005年在肥胖糖尿病大鼠内脏组织中分离探查得到，其生化结构包括了由3个β-折叠，9个α-螺旋组成的核心区域和一个活性环[13]。本研究结果发现瑞舒伐他汀可以明显提升溶栓后肥胖ACI患者体内Vaspin水平，促进神经功能修复，高剂量瑞舒伐他汀效果较低剂量更为明显。在肥胖ACI人群中关于Vaspin水平波动的研究较少，一项研究发现肥胖ACI患者及早应用新型降脂药物依折麦布可以明显改善Vaspin的水平异常，加快脑梗死后神经功能恢复[6]，但其本身的脑保护作用机制尚未明确。另一项研究发现阿托伐他汀短期治疗能提高高血压合并腔隙性脑梗死伴血脂异常患者的血清Vaspin水平[14]。该项研究中的纳入人群为腔隙性脑梗死合并高血压病和血脂异常的患者，阿托伐他汀采用的是常规剂量。而本研究中纳入BMI超过28kg/m2的肥胖人群，分为4个时间段观察溶栓前后Vaspin水平波动情况，并采用了低剂量和高剂量瑞舒伐他汀进行对比分析。因此，无论是研究人群还是研究方法均与上述研究明显不同。

Omentin-1是本研究观察的另一个脂肪因子，比Vaspin发现较晚，因此相关研究报道较少。研究发现脑梗死和颈动脉粥样硬化患者血清Omentin-1水平明显降低，Omentin-1可作为脑梗死合并颈动脉粥样硬化的保护性预测因子[15]。也有学者针对89例ACI患者临床资料进行分析，发现颅内动脉多发狭窄的ACI患者血清Omentin-1水平明显降低，且与颅内动脉硬化狭窄有关，提示颅内动脉狭窄患者可能存在内皮功能的受损[16]。本研究发现在肥胖ACI患者中应用高剂量瑞舒伐他汀可以明显提高溶栓后Omentin-1水平，促进神经功能恢复。

需要说明的是，至T3时低剂量和高剂量他汀治疗未出现明显不良反应。但三组间总有效率并无统计学差异，其原因可能与本研究样本量较少有关，同时T3时统计的为短期有效率，至90天的长期有效率可能存在差异。本研究服药观察时间为3个月，但本文仅公布了早期(半个月)脂肪因子和神经功能恢复情况数据，强调的是早期改变情况。而3个月总体数据分析结果将后期发表公布。

综上所述，本研究中发现对于高剂量瑞舒伐他汀可以更加有效的提高肥胖ACI患者溶栓后血清Vaspin和Omentin-1水平，有助于神经功能恢复。