扩张型心肌病患者冠脉血流储备与左室收缩功能的关系*

程荣超 朱晓明 薛 莉 卫 丽,#

扩张型心肌病(DCM)是一种原因未明的原发性心肌疾病。本病的特征为左心室或双侧心室扩大，并伴有心室收缩功能减退，常发生心力衰竭和心律失常，猝死率高[1,2]。这可能与心肌微血管结构异常，致使心肌血流量(MBF)不足，冠脉血流储备(CFR)下降有直接关系[3，4]。近年来研究发现部分DCM患者经过规范化药物治疗后左心室射血分数(LVEF)显著提高，因而改善了患者预后[5,6]。

本研究采用静脉负荷心肌声学造影(MCE)和二维超声心动图检查DCM患者用药前CFR和左室功能指标，舒张末期内径(LVEDd)、LVEF在药物治疗前和治疗后变化，分析CFR与治疗后LVEDd、LVEF的相关性，为临床应用CFR了解左室收缩功能提供参考。

1 资料与方法

1.1 对象和分组

入选就诊于本院的DCM患者20例(DCM组,男16例，女4例)，年龄50.35±2.52岁。(1)符合《心肌病诊断与治疗建议》(2007年)标准[3]，入院时超声心动图测量LVEDd>50mm(女性)和>55mm(男性)，且LVEF<45%；(2)均接受标准抗心衰药物治疗。排除：(1)先天性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压心脏病等可导致左心室扩张和收缩功能不全的疾病；(2)缺血性心肌病(冠脉造影或冠脉血管CT示血管严重狭窄或闭塞)(3)合并心房纤颤、糖尿病或者高脂血症患者。同时选取在本院体检健康人群20例(对照组,男14例，女6例)，年龄48.95±2.87岁。两组性别分布差异(Χ2=0.53)和年龄差异(t=0.64)均无统计学意义(P>0.05)，均签署知情同意书。DCM组患者经过6个月药物治疗后，根据LVEDd下降是否≥10%伴LVEF增加≥10%或LVEF≥50%分为心功能明显改善(n=8)和心功能无明显改善(n=12)两个亚组。两亚组性别、年龄和动力学指标水平分布差异亦无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 DCM患者药物治疗后两亚组基本资料比较

1.2 治疗药物和方法

DCM患者均口服血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂, ACE-I选择培哚普利片，4mg/片(施维雅上海制药有限公司，国药准字H20034053)，起始剂量4mg/天，ARB选择厄贝沙坦片，150mg/片(赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字J20171089)，起始剂量75mg/天，β受体阻滞剂选择琥珀酸美托洛尔片，47.5mg/片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044)，起始剂量23.75mg/天，上述用药1次/天，后续剂量待病情平稳逐渐增加，达到患者最大耐受量；醛固酮受体拮抗剂选择螺内酯片，20mg/片(江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32020077)，1次/天，20mg/次。以上药物治疗时间均为6个月，配合规范生化方式管理。

1.3 主要检查方法和指标

1.3.1 二维超声心动图检查心功能和动力学指标：采用美国飞利浦iE33型彩色多普勒超声诊断仪，由本院超声诊断科专业医师操作，检查时患者平卧位或左侧卧位，调整探头角度，多个切面观察，按常规方法测量LVEDd和LVEF，记录心率和血压等，每个指标多次测量取均值。检查时间分别为入院时和治疗6个月后，左室收缩功能明显改善定义为LVEDd下降≥10%伴LVEF增加≥10%或LVEF≥50%[4,5]。

1.3.2 静脉负荷心肌声学造影(MCE)[6]检查CFR：DCM患者入院时测量，采用飞利浦iE33型彩色多普勒超声诊断仪(自带心肌声学显像和Qlab定量分析软件)及实时造影模式。肘前静脉推注造影剂声诺维(六氟化硫微泡，意大利博莱科国际有限公司生产，国药准字J20030117, 使用前用0.9%生理盐水5ml稀释成乳状悬浊液)，充分填充心肌后，触发一次高能量脉冲(机械指数为1.7)，使心肌内全部造影剂微泡瞬间被破坏，然后仪器自动转换为低能量实时造影模式，分别在静息状态下和多巴酚丁胺药物负荷状态下呈现造影剂微泡在心肌再充盈过程，多巴酚丁胺注射液，20mg/支(上海上药第一生化药业有限公司，国药准字H31021904)，起始以5μg/kg/min

静脉滴注，逐渐增加至10μg/kg/min、20μg/kg/min，每3min增量一次。收集从高能脉冲释放后连续15个心动周期图像计算机回放，脱机定量分析左室前间隔心肌，逐帧计算所选感兴趣区域的微泡连续充盈图像的像素强度，然后根据指数曲线拟合公式[Y(t)=A(1-exp-βt)+C]自动计算A值和β值。A值和β值乘积即为心肌血流量(MBF，单位：dB·s-1)。药物负荷状态下与静息状态下MBF比值代表所选区域的CFR。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组CFR和左室功能指标比较

入院未治疗前，DCM组CFR明显低于对照组(P<0.01)，MCE影像特点为两组静息状态心肌显影未见明显差异，药物负荷后对照组心肌显影明显增强，而DCM组无明显增强；DCM组LVEDd大于对照组，LVEF小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见图1和表2。

图1 两组患者静息状态和药物负荷状态的心肌声学影像示例图

组 别LVEDd(mm)LVEF(%)CFR对照组(n=20)46.65±2.8363.95±2.983.46±0.44DCM组(n=20)60.70±3.081)35.95±3.331)2.51±0.231)t值15.01-28.00-8.77

注：与对照组比较,1)P<0.01

2.2 药物治疗对DCM患者心功能和CFR的影响

药物治疗前，心功能有无改善的两亚组LVEDd及LVEF水平差异无统计学意义(P>0.05)，但心功能明显改善组CFR大于心功能无明显改善组(P<0.05)。规范化药物治疗6个月后，心功能无明显改善组LVEDd较同组治疗前有所缩小，但差异无统计学意义(P>0.05)，LVEF水平较同组治疗前明显增加，差异具有统计学意义(P<0.05)；而心功能明显改善组LVEDd和LVEF均比同组治疗前分别明显缩小或增加(P<0.05)，且较左室功能无改善组治疗后缩小或增加更显著(P<0.01)。见表3。

2.3 相关性分析

20例DCM患者治疗前CFR值与其规范化药物治疗6个月后的LVEDd水平呈显著负相关(r=-0.608,P=0.004)，与LVEF水平呈显著正相关(r=0.623,P=0.003)，见图2。

表3 左室功能明显改善和非改善组LVEDd、LVEF和CFR比较

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与心功能无明显改善组治疗前比较，2)P<0.01，与心功能无明显改善组治疗后比较，3)P<0.01

图2 DCM患者CFR值与治疗后心功能指标相关分析散点图

3 讨论

DCM患者的心肌灌注缺损可用多种检查手段证实，例如冠脉内多普勒导丝，PET，经食管多普勒超声心动图等[7，8]。静脉MCE业已用于评估各种心脏病的MBF和CFR，Inoue等[9]即利用MCE检测DCM 患者的MBF低于对照组，本研究中DCM患者CFR也明显低于正常对照组，与之具有一致性，而且患者的心功能指标与CFR有一定的相关性，共同验证了DCM微循环储备损伤，并认为是DCM发生的早期事件(早于心衰的临床和血液动力学变化[10])，再次说明应用MCE检测MBF和CFR水平对分析DCM患者的左室收缩功能具有一定的临床价值。

DCM是一种以左心室收缩功能减低伴左心室扩大为主要特征的心肌病。DCM患者的临床预后不佳，最终需要行心脏移植。然而，近来国外有研究发现，部分DCM患者心功能得到改善，尤其是长期使用以神经内分泌系统阻断剂(ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂)为核心的标准抗心衰药物治疗的应用和推广，左心室收缩功能或(和)结构明显改善，临床指标可以预测其发生[10,11]。本文20例DCM患者经过服用6个月上述药物，其中8例左室功能指标LVEDd缩小≥10%伴LVEF增加≥10%或LVEF≥50%，得到明显改善，同时这8例患者的治疗前CFR明显高于左室功能无明显改善患者。进一步进行相关性分析表明20例DCM患者治疗后LVEDd与治疗前CFR水平显著负相关，治疗后LVEF与治疗前CFR显著正相关。提示用药前MCE测得CFR水平较高DCM患者通过规范化药物治疗后改善左心收缩功能的疗效可能较好。

关于DCM患者CFR下降的原因可能与左室充盈压升高，心外膜冠状动脉受压，血管扩张能力下降；血浆儿茶酚胺水平增高导致冠脉异常收缩；氧自由基增加、内皮细胞一氧化氮失活、内皮依赖性血管扩张功能失调，冠脉微循环病变炎症因子和心肌纤维化等有关。Maulik等[12]已在研究中发现DCM患者左室充盈压升高时，其CFR下降，两者呈明显负相关；还有研究观察到DCM早期内皮功能失调和微血管病变引起的心肌灌注损伤[13]、冠脉微循环异常导致的长期心肌灌注不足或者反复心肌缺血等都对DCM患者CFR起重要作用[14]；心肌纤维化作为DCM患者心肌重构的重要标志，CFR与C反应蛋白等炎症因子有关，可以刺激胶原合成，促进心肌纤维化的形成，Leong等[15]发现，CMR-LGE测量的心肌纤维化程度是DCM患者短期随访时LVEF改善的独立预测因素。心衰是一种以左室功能障碍、神经内分泌系统激活和外周血液分布异常为特征的临床综合征，其神经内分泌反应包括：交感神经系统活性增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及一系列内分泌激素的释放，长期慢性激活导致心肌纤维化，心肌细胞凋亡，促进左室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌细胞因子等，形成恶性循环。既往研究表明，ACEI/ARB和β受体阻滞剂在改善扩张型心肌病患者的心功能及长期预后方面发挥重要作用，与其抑制神经内分泌系统异常激活、逆转心室重构有关[16，17]。本研究也发现，DCM患者 LVEF 提高与应用 ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂显著相关，通过规范化神经内分泌阻断剂治疗改善CFR和左室收缩功能，防范心衰和猝死的机制在于减轻DCM患者纤维化的程度，因此心肌灌注异常与存在严重的心肌纤维化有关，DCM患者的CFR水平代表可能存在的心肌纤维化程度，这对于预测DCM患者的左室功能的改善是非常重要[18]。

总之，本研究表明结果DCM患者CFR下降，药物治疗后部分DCM患者左室功能明显改善，且与用药前CFR显著相关。因此，临床可利用MCE检测CFR，为临床预期DCM患者左室功能的改善提供有利的证据。但本研究尚有一些不足之处，如收集病例较少，而且治疗后6个月仅随访心功能指标，未动态观察患者CFR变化等，在以后的研究中进行大样本、多中心、全程多指标动态观察验证。