秦春堂
(河南理工大学第一附属医院 焦作市第二人民医院介入中心,河南 焦作 454000)
肾动脉狭窄(renal artery stenosis,RAS)是临床常见疾病,动脉粥样硬化占其病因的70%~90%,主要累及肾动脉开口及近段,呈进行性加重,常引起肾血管性高血压及肾功能损伤。心脏及腹部血管造影筛查提示粥样硬化性肾动脉狭窄(atherosclerotic renal artery stenosis,ARAS)的发生率超过6.3%[1]。叶茂等[2]的研究结果显示,ARAS在冠心病患者中的检出率为12.7%~27.9%,可引起难治性高血压,进而可增加脑卒中、冠心病、缺血性肾病等疾病的发生风险。由于ARAS一般呈慢性进展,易被临床医生忽视,若不及时干预,最终极有可能引发终末期肾病或肾功能衰竭。介入治疗是ARAS最有效的治疗手段,重建肾动脉血运是其主要措施,经皮肾动脉支架置入术(percutaneous renal artery stenting,PRAS)创伤小、安全性高,已成为ARAS介入治疗的首选方法,但目前尚缺乏评估ARAS介入治疗效果的有效方法。近年来,由于多个大型临床随机对照试验结果被公布,导致不少学者对PRAS治疗ARAS的效果及预后提出了质疑[3-4]。因此,本研究通过对比ARAS患者介入治疗前后血压、肾功能,尤其是几丁质酶样3蛋白1(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)和估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等的变化,评估ARAS介入治疗的疗效及预后。
收集河南理工大学第一附属医院2013年1月—2016年8月接受PRAS介入治疗的78例ARAS患者的临床资料,其中男44例、女34例,年龄45~75岁,高血压病程3个月~14年,服用降压药物≤3种,单侧肾动脉狭窄35例,双侧肾动脉狭窄43例,长期吸烟史33例,合并糖尿病者25例,合并冠心病者20例,合并高血脂症者18例。本研究经河南理工大学第一附属医院伦理委员会批准。
1.2.1 纳入标准 (1)年龄40~75岁,至少有2项提示动脉粥样硬化的影像学表现,如肾动脉锥形狭窄或闭塞、偏心性狭窄、不规则斑块、钙化、主要累及肾动脉近段及开口等;(2)符合《动脉粥样硬化性肾动脉狭窄诊治中国专家建议(2010)》[5]中ARAS的相关诊断标准,肾动脉主干或主要分支直径狭窄≥60%;(3)未服用降压药时收缩压≥23.94 kPa(180 mmHg)和/或舒张压≥14.63 kPa (110 mmHg);(4)均行PRAS介入治疗,具备2014年美国心血管造影和介入学会发布的PRAS专家共识[6]强调的相关手术指征;(5)对本研究目的和意义知情且同意。
1.2.2 排除标准 (1)恶性溃疡、肿瘤、房室传导阻滞及急性脑梗死患者;(2)心、肺、脑、肝、肾功能不全者;(3)陈旧性心肌梗死患者;(4)急性冠状动脉综合征患者;(5)病情不稳定,无法耐受PRAS介入治疗者;(6)临床病历资料不全者。
所有患者均行PRAS,术前1周开始服用盐酸乐卡地平片控制血压,可根据患者实际血压控制情况加用酒石酸美托洛尔,使用降压药物种类为1~3种,降压目标为<17.23/10.64 kPa(130/80 mmHg);采用舒伐他汀调节血脂水平,降脂目标为血清低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)<1.8 mmoL/L;术前1~3 d口服阿司匹林、氯吡格雷进行抗血小板药物治疗。电子计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography,CTA)显示支架置入后残余狭窄 <30%,且无手术相关严重并发症视为PRAS介入手术成功;残余狭窄≥30%或出现严重并发症,如呼吸困难、吻合口狭窄、心功能受损、感染、脑梗死等,均视为PRAS介入手术失败。术后长期(至少3个月)口服阿司匹林(100 mg,1次/d)和氯吡格雷(75 mg,1次/d)。
测量所有患者入院时及治疗后1个月的血压,同时检测尿白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio,ACR)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、血浆CHI3L1及eGFR。采用波法动态血压监测仪测定患者24 h动态血压,取其24 h平均收缩压和平均舒张压。采集所有对象外周静脉血,并留取随机尿。采用DCA Vantage2000糖化血红蛋白/尿微量蛋白分析仪(德国西门子公司)及配套试剂(免疫比浊法)检测尿微量白蛋白、肌酐,计算ACR。采用酶法检测SCr,试剂盒购自德国西门子公司,检测仪器为HITACHI 7150全自动生化分析仪(日本日立公司)。采用酶联免疫吸附试验检测CHI3L1水平,试剂盒购自美国Quidel公司,检测仪器为Multiskan MK3型酶标仪(芬兰Thermo Labsystem公司)。eGFR计算公式[7]:eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×肌酐-1.154×年龄-0.203×1.233(女性×0.742)。
CHI3L1参考区间为<38 μg/L[8],eGFR参考区间为≥60 mL/(min·1.73 m2)[9]。根据治疗后1个月CHI3L1、eGFR的检测结果将患者分为3组:A组(20例,CHI3L1、eGFR均异常)、B组(28例,CHI3L1、eGFR任意1项正常)、C组(30例,CHI3L1、eGFR均正常)。
比较3个组基线资料、随访时间,记录术前、术后1个月血压、尿ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度。对所有患者进行术后随访,随访截止至2017年7月31日,记录3个组术后随访期间肾脏萎缩、心肌梗死等不良事件的发生情况及生存情况。
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以x ±s表示,组间比较采用方差分析及q检验。计数资料以率表示,组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线评估患者的生存情况。以P<0.05为差异有统计学意义。
A、B、C 3个组基线资料(性别、年龄、高血压病程、服用降压药物种类、肾动脉狭窄部位、长期吸烟史、合并慢性疾病等)及随访时间差异均无统计学意义(P>0.05),CHI3L1水平依次降低(P<0.05)。见表1。
表1 A、B、C 3个组基线资料、随访时间及CHI3L1水平的比较
A、B、C 3个组之间术前血压、尿ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度差异均无统计学意义(P>0.05),A组、B组、C组术后舒张压、收缩压、尿ACR、肾动脉狭窄程度依次降低(P<0.05)。见表2。
A、B、C 3个组随访期内不良事件发生率分别为23.33%、17.86%、6.67%,术后1年生存率分别为75.00%、92.86%、100.00%,各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3、图1。
78例ARAS患者以CTA显示支架置入后残余狭窄<30%,且没有严重并发症为介入治疗成功。CHI3L1联合eGFR评价PRAS介入治疗疗效的敏感性、特异性分别为95.65%、55.56%,明显高于eGFR单项评价(敏感性、特异性分别为94.20%、11.11%)。见表4、表5。
表2 A、B、C 3个组术前、术后各项指标的比较
表3 A、B、C 3个组随访期内不良事件发生及生存情况的比较 [例(%)]
图1 A、B、C 3个组的Kaplan-Meier生存曲线
表4 eGFR评价PRAS介入治疗疗效的比较 [例(%)]
表5 eGFR与CHI3L1联合评价PRAS介入治疗疗效的比较 [例(%)]
CHI3L1又称软骨糖蛋白-39、软骨糖蛋白-40、乳腺回归蛋白-39,其有几丁质结合活性,但无几丁质酶活性,可由上皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肿瘤细胞等一系列细胞分泌,在急、慢性炎症与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)重构等疾病过程中起着重要作用,如动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、糖尿病、微血管病变、支气管哮喘、高血压及良、恶性肿瘤等[10]。CHI3L1在中性粒细胞、单核细胞中少量表达,但在巨噬细胞晚期诱导的分化阶段呈现高表达,所以有学者认为CHI3L1是巨噬细胞分化成熟的标志[11]。CHI3L1可能通过如下途径发挥其功能:(1)细胞生长因子样作用。CHI3L1通过对细胞外信号调节酶的磷酸化,促进细胞的有丝分裂,也可以使蛋白激酶B磷酸化,作用于PI3K信号途径从而参与促进细胞的有丝分裂作用[12]。(2)调节细胞外基质的重构。CHI3L1使白细胞介素1(interleukin 1,IL-1)或肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)的反应减弱,进而减轻凋亡信号的转导通路,限制细胞外基质降解、调控细胞外基质的重构。(3)抗凋亡蛋白作用。CHI3L1抗细胞凋亡具体作用机制并不完全清楚,但有可能是通过介导调节细胞外信号调节酶及蛋白激酶B的磷酸化起作用[13]。ARAS一般与慢性炎症密切相关。有研究结果显示,动脉粥样硬化从斑块形成到斑块破裂、脱落,直至血栓形成,各个阶段都有炎症细胞和炎症介质参与,尤其是炎症反应在斑块的不稳定中起重要作用[14]。李祥波等[15]的研究结果显示,CHI3L1在稳定斑块及不稳定斑块中均呈阳性表达,且二者CHI3L1表达差异有统计学意义(P<0.05),亦证实CHI3L1可能参与了动脉粥样硬化斑块的发生、发展过程,推测其主要与CHI3L1可调节ECM重构有关,即CHI3L1可以减轻外周血白细胞介素-1、肿瘤坏死因子介导的炎症反应,从而减弱凋亡信号介导的转导通路,限制ECM降解,调节ECM重构,促进结缔组织增生,进而导致斑块组织增生、损伤、修复、破裂、血栓形成、钙化、阻塞、再通等交织存在,并与多种循环系统疾病,如ARAS、心肌缺血、高血压、冠心病等并存。BATINIC等[16]的研究结果显示,外周血CHI3L1水平与冠状动脉狭窄病变程度呈正相关(r=0.293,P=0.014),血清CHI3L1可作为冠状动脉病变程度的独立预测因素[17]。CELIK等[18]的研究结果显示,CHI3L1水平与血管管腔狭窄程度呈正相关。YASUDA等[19]的研究结果显示,CHI3L1水平能够进行独立预测冠心病患者全因死亡率或心血管死亡率,并可用于评估疗效。
肾脏对灌注压减少过程中缺氧的组织具有保护作用。对于ARAS患者而言,动脉粥样硬化程度是导致疾病进展的决定性因素之一,加之肾脏长期受高血压、高肾素、高醛固酮的共同危害,导致肾小动脉硬化、狭窄甚至完全闭塞。eGFR作为直观反映肾功能变化的指标已被大多数学者认同,可早期、真实地反映肾功能变化。有研究结果显示,肾动脉狭窄只要达到50%即可影响肾脏灌注压,达到70%时可使肾脏血流量显著减少,造成肾小球滤过功能下降,出现缺血性肾病,最终可能导致肾脏萎缩和肾组织纤维化,而ARAS患者肾动脉狭窄程度与eGFR显著相关[20]。李明浩[21]的研究结果显示,eGFR对ARAS介入治疗后血压改善有预测价值。该研究纳入87例ARAS患者,在PRAS术前2周、术后6个月进行eGFR评估,以15、30 mL/min为临界值将患者分为1、2、3级,通过比较治疗前后eGFR与血压的变化情况,分析其对PRAS疗效的预测作用,结果显示术后eGFR 1级和2级患者的血压改善率显著高于3级患者(P<0.05);纳入性别、年龄、肾动脉狭窄程度等因素进行多因素分析,结果显示eGFR分级是影响患者血压改善的唯一因素(比值比为1.623,P<0.05)[21]。
本研究结果显示,A、B、C 3个组血压、尿ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度差异无统计学意义(P>0.05),而术后舒张压、收缩压、尿ACR、SCr、肾动脉狭窄程度依次降低(P<0.05)。表明CHI3L1、eGFR与ARAS患者治疗前后血压、ACR、SCr水平及肾动脉狭窄程度改善效果密切相关,与文献报道[16-17]一致。李学香[22]的研究结果显示,血浆CHI3L1水平可用于评估他汀类药物治疗冠状动脉综合征患者的临床疗效。李彬等[23]通过比较eGFR较基线升高的幅度来辅助评估ARAS患者治疗后血压、血脂和血糖达标及肾动脉狭窄程度的改善情况。另外,贾楠等[24]的研究结果显示,介入治疗前后单侧肾动脉狭窄患者总eGFR无明显变化,但患侧eGFR增高幅度明显较高,且双侧肾动脉狭窄患者的总eGFR明显高于介入前(P<0.05);另外,术前分侧eGFR≤25 mL/(min·1.73 m2)的肾脏行介入治疗后其分侧eGFR可获得最大程度的提升,因此eGFR还可用于筛选肾动脉狭窄介入治疗适应证。本研究结果还显示,A、B、C 3个组随访期内不良事件发生率分别为23.33%、17.86%、6.67%,术后1年生存率分别为75.00%、92.86%、100.00%,各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。以CTA显示支架置入后残余狭窄<30%,且无严重并发症为PRAS介入治疗成功,CHI3L1联合eGFR评价介入治疗效果的敏感性、特异性为95.65%、55.56%,明显高于eGFR单项评价(敏感性、特异性分别为94.20%、11.11%)。由此表明,CHI3L1联合eGFR对ARAS介入治疗疗效及预后评估均有重要价值。由于目前对CHI3L1在ARAS中的应用研究较少,本研究例数亦有限,其与eGFR联合评价ARAS介入治疗的临床效果仍需进一步论证。