恶性肿瘤与非肿瘤患者发生脑梗死的临床与影像特点比较

郭琳佳，虞峰，陈靖，殷宇慧，侯澍

首都医科大学附属北京世纪坛医院神经内科，北京市100038

目的 比较恶性肿瘤患者与非肿瘤并发脑梗死患者的临床和影像特点。

方法 回顾性分析2013年1月至2017年7月活动性恶性肿瘤发生急性脑梗死患者41例(研究组)，选取同时期年龄、性别匹配的非肿瘤发生急性脑梗死患者41例为对照组。比较两组卒中危险因素、病因分型、临床表现、实验室指标(包括血红蛋白、高脂血症、血糖、凝血功能及D-二聚体)及脑梗死影像分布特点的差异，应用改良Rankin量表(mRS)评价脑梗死后30 d功能预后。

结果 研究组高血压、高脂血症和既往卒中史所占比例低于对照组(χ2＞5.549,P＜0.05)，隐源性比例高于对照组(χ2＞17.537,P＜0.05)，血红蛋白水平显著低于对照组(t=4.609,P＜0.001)，D-二聚体水平显著高于对照组(t=-5.796,P＜0.001)，病灶位于多支血管供血区比例(特别是病灶分布在双侧前循环+后循环)和多发小病灶比例均明显高于对照组(χ2＞17.995,P＜0.01)，病灶位于皮层/皮层下和小脑受累比例均明显高于对照组(χ2＞8.159,P＜0.01)，脑梗死后30 d mRS评分(t=-3.222,P＜0.01)和30 d死亡率(P＜0.05)高于对照组。

结论 恶性肿瘤患者发生脑梗死相比于非肿瘤患者，隐源性机制更多见，D-二聚体升高更显著，病灶分布以多血管供血区的多发小病灶为特点，皮层/皮层下累及多见，幕下以小脑受累为主，临床表现易进展，预后差。临床如遇满足上述特点的脑梗死患者，应注意筛查肿瘤。

恶性肿瘤和脑血管病是目前威胁人类健康的两大主要疾病。据我国最新统计数据显示，两者分别位列城市居民死因的第一和第三位。恶性肿瘤患者脑血管病发病率较正常人群明显升高，约为后者的1.5倍[1]。而6%～12%脑梗死先发患者被发现并发恶性肿瘤[2]。随着医疗技术的发展，肿瘤患者生存期的延长，肿瘤并发脑梗死的患者基数不断增加，更好地认识和防治此类疾病显得尤为重要。

本研究通过回顾性收集在本院住院的非神经系统恶性肿瘤并发脑梗死患者的临床资料，分析其临床特征、影像特点和预后，并与非肿瘤脑梗死患者的临床资料对比，旨在进一步认识恶性肿瘤并发脑梗死的临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集2013年1月至2017年7月在北京世纪坛医院住院的恶性肿瘤并发脑梗死患者为研究组。

纳入标准：①年龄≥18岁；②急性脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014年》[3]，且经颅脑MRI证实；③发病前或住院期间经临床检查证实存在恶性肿瘤，恶性肿瘤处于活动期(即尚未达到临床治愈标准或被证实肿瘤复发、转移)；④患者对本研究知情并同意。

排除标准：血液系统肿瘤及颅内肿瘤，后者包括原发性颅内肿瘤和继发性颅内转移瘤的患者，以及脑梗死发生在肿瘤确诊后超过5年，无症状表明肿瘤复发、转移的患者。

研究组共41例，其中男性25例，女性16例；年龄51～90岁，平均(71.34±10.90)岁；肺癌16例，肝癌4例，胃癌3例，结直肠癌3例，乳腺癌3例，前列腺癌2例，宫颈癌2例，不明来源肿瘤2例，胰腺癌1例，胆囊癌1例，子宫内膜癌1例，卵巢癌1例，生殖源性肿瘤1例，甲状腺癌1例；发生淋巴结转移30例(73.17%)，远处转移18例(43.90%)；既往明确恶性肿瘤病史者23例(56.10%)，其中15例(36.59%)脑梗死发生在恶性肿瘤确诊后6个月内，8例(19.51%)发生在恶性肿瘤确诊后6个月～4年；住院期间经临床、实验室、影像和/或病理学检查确诊发现恶性肿瘤者18例(43.90%)，5例行手术治疗，6例行化学药物治疗，1例行放射治疗，2例行联合治疗。

另随机选取同期住院的年龄、性别相匹配的非肿瘤脑梗死患者41例为对照组，其中男性25例，女性16例，年龄55～90岁，平均(71.34±10.86)岁。

本研究通过北京世纪坛医院伦理委员会批准，符合临床研究标准。

1.2 方法

1.2.1 收集资料

①一般人口学资料和实验室检查资料，包括血常规、血脂四项(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)、血糖、凝血功能及D-二聚体等；肿瘤的相关资料包括肿瘤类型、病程、分期、有无远处转移及肿瘤的治疗方案(包括放、化疗和手术方案)。②传统的脑卒中危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟史、既往卒中史、卒中家族史。③急性脑梗死相关资料包括起病形式、主要症状和体征、神经功能缺损严重程度、TOAST病因分型[4]及预后情况。采用美国国立卫生研究院脑卒中评分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)对神经功能缺失严重程度进行评价，采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评价脑梗死后30 d功能预后。

1.2.2 脑部影像资料

头颅MRI包括T1WI、T2WI、T2FLAIR和弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)序列。记录DWI上新发梗死灶部位、数目、大小和分布形式。病灶部位分为大脑半球脑叶皮层/皮层下、深部和幕下。大脑半球脑叶皮层/皮层下包括额、颞、顶、枕、岛叶皮层及皮层下白质；深部包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、深部和脑室周围白质；幕下包括小脑和脑干。病灶数目分为单发和多发，多发病灶定义为在DWI连续切面上的非连续病灶，数目2个或2个以上。病灶大小分为小、中、大病灶，小病灶定义为病灶最大轴位直径≤10 mm，中病灶直径为＞10～30 mm，大病灶直径为＞30 mm[5]。病灶分布形式分为单侧前循环、后循环、双侧前循环、单侧/双侧前循环+后循环，后两者属于多支动脉供血区。脑血管结构与功能评估的检查，包括颈部血管彩色超声、经颅多普勒超声、磁共振血管成像、CT血管成像的资料。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件处理数据。计数资料行χ2检验或Fisher精确概率检验。计量资料若符合正态分布，统计描述以(±s)表示；若不符合正态分布，统计描述以M(P25,P75)表示。方差齐行独立样本t检验，非正态分布或方差不齐行Mann-Whitney U检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 传统卒中危险因素、病因分型及临床表现

研究组高血压、高脂血症和既往卒中史所占比例低于对照组(P＜0.05)；无传统卒中危险因素者所占比例高于对照组(P＜0.05)。两组在糖尿病、心房颤动、卒中家族史和吸烟史方面无显著性差异(P＞0.05)。

根据TOAST病因分型，研究组动脉粥样硬化性比例明显低于对照组(P＜0.01)，而隐源性比例显著高于对照组(P＜0.001)。两组心源性和腔隙性比例无显著性差异(P＞0.05)。

两组临床表现无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

2.2 实验室检查指标

研究组血红蛋白水平显著低于对照组(P＜0.001)，D-二聚体水平显著高于对照组(P＜0.001)。两组血小板计数、余凝血指标(凝血酶时间、凝血酶原时间、部分活化凝血活酶时间、纤维蛋白原)、血脂四项(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)和血糖均无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

2.3 脑梗死影像特点

所有患者均在入院后行头颅MRI检查，两组完成影像检查距离发病的时间无显著性差异(P＞0.05)。研究组脑梗死病灶呈单支血管供血区的单发病灶比例显著低于对照组(P＜0.001)；多支血管供血区的脑梗死比例显著高于对照组(P＜0.001)，特别是病灶分布在双侧前循环+后循环的患者(12例，29.27%)显著高于对照组(0例)(P＜0.001)。

研究组多发小病灶比例显著高于对照组(P＜0.001)。两组间中、大病灶数量均无显著性差异(P＞0.05)。

研究组皮层/皮层下受累、小脑受累比例均明显高于对照组(P＜0.05)。见表3。

2.4 神经功能缺损程度及预后

研究组患者入院时NIHSS评分与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。脑梗死后30 d mRS评分明显高于对照组(P＜0.01)，脑梗死后30 d死亡率为14.63%，高于对照组0.00%(P＜0.05)。

表1 两组临床资料比较(n)

表2 两组实验室指标比较

表3 两组影像学特点比较(n)

3 讨论

本研究重点比较了活动性恶性肿瘤与非肿瘤患者发生脑梗死的临床及影像学特点。众所周知，普通脑梗死与传统卒中危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、心房颤动和吸烟等有关。而本研究发现，研究组高血压、高血脂、既往卒中史比例低于对照组，同时无传统危险因素比例高于对照组。有研究指出[6-8]，根据TOAST分型，隐源性机制在恶性肿瘤并发脑梗死患者中比例高达40%～50%，明显高于非肿瘤脑梗死患者。本研究中隐源性比例为43.9%，与文献报道一致。以上结果均提示活动性恶性肿瘤患者发生脑梗死可能与传统脑梗死患者发病机制存在不同。

恶性肿瘤并发脑梗死发病机制分为以下三类，一为传统机制；二为是肿瘤相关机制，如高凝状态、瘤栓塞等；三为肿瘤的治疗，例如放疗、化疗和手术等也会增加卒中风险。其中第二类称为肿瘤相关性脑梗死[9-11]。脑梗死最常发生在肿瘤进展期，确诊恶性肿瘤6个月内并发脑梗死风险最高[12]。本研究中，研究组36.59%的脑梗死发生在确诊肿瘤后6个月内，与文献报道一致。近几年以脑梗死为首发症状的隐匿性恶性肿瘤的报道越来越多[13-15]，本研究中也有近43.9%的脑梗死患者在住院期间发现并确诊恶性肿瘤，提示此类脑梗死的发生可能与恶性肿瘤有关。经比较两组的临床表现无显著性差异，说明恶性肿瘤患者发生脑梗死在临床表现上无法与非肿瘤患者加以区别，如何在临床快速识别此类患者，值得重点关注。

既往研究提示，恶性肿瘤患者脑梗死的发生是多方面因素如传统脑血管危险因素、高凝状态等共同作用的结果，其中高凝状态可能是肿瘤相关性脑梗死的主要原因之一[7]。恶性肿瘤可通过多种机制促进凝血系统的激活导致高凝状态，表现为D-二聚体升高。D-二聚体作为继发性纤溶代谢产物，其升高造成的高凝状态可引发各种动脉或静脉的血栓栓塞事件，包括血栓性静脉炎、无菌性血栓性心内膜炎和肺动脉栓塞等。D-二聚体升高可能是肿瘤相关性脑梗死的独立危险因素[16]。血液高凝状态导致患者发生无菌性血栓性心内膜炎的概率明显增加，而后者是恶性肿瘤发生脑梗死的常见原因之一[17]。本研究中研究组D-二聚体水平较对照组明显升高，也证实了该组患者存在高凝状态，研究组脑梗死病灶呈多支血管供血区的多发分布，符合栓塞性脑梗死影像学特征。尽管目前研究没有直接证据证明栓子来源，但国外研究发现[18]，恶性肿瘤并发脑梗死患者除了D-二聚体明显升高外，通过多普勒彩色超声检测到双侧大脑中动脉的微小血栓信号明显增多。孙葳等[14]采用经颅多普勒超声行微栓子监测发现，7例以急性多发性脑梗死为首发表现的隐匿性恶性肿瘤患者中5例监测阳性。恶性肿瘤并发脑梗死患者中D-二聚体值越高，微栓子出现率越高，两者之间呈线性关系[18]。以上研究提示高凝状态导致血管内或心脏内微小血栓形成可能是造成肿瘤患者发生脑梗死的重要机制。因此，D-二聚体的大幅升高对肿瘤相关脑梗死具有重要提示意义。

既往关于恶性肿瘤并发脑梗死的临床特点研究中，重点关注其影像学特点的研究不多见。本研究中通过对肿瘤患者的脑梗死病灶分布、大小和数量等方面进行详细分析后发现，脑梗死病灶累及双侧前+后循环比例明显高于对照组，病灶特点以多发小病灶更多见。Finelli等[19]分析41例DWI病灶累及≥3个血管分布区患者的病因，其中9例为肿瘤相关脑梗死，病灶的影像学特点为无强化、非环形、聚集成团或单一部位的DWI高信号，直径0.5～2 cm。研究指出，在DWI病灶累及≥3个血管分布区的患者中大约20%为恶性肿瘤相关性脑梗死，在找不到其他栓子来源的情况下，脑梗死并发恶性肿瘤相关高凝状态占75%，因此应重视恶性肿瘤相关脑梗死的诊断，特别是找不到其他病因的时候。本研究中有近43.9%的患者为隐匿性恶性肿瘤，即在脑梗死发病后确诊的肿瘤，故临床上遇到D-二聚体明显升高，DWI提示病灶累及3个血管分布区的脑梗死患者应注意肿瘤筛查。另外本研究中，肿瘤患者发生脑梗死的病灶分布有独特性，小病灶多见，特别是分布在皮层/皮层下，幕下以小脑受累多见，孙葳等[14]总结的12例以脑梗死为首发表现的隐匿性恶性肿瘤患者均为多发脑梗死，病灶均包括小病灶，全部病灶累及皮层及皮层下，9例累及后循环，且均同时累及小脑半球，本研究与其一致。

本研究中，研究组血红蛋白下降原因考虑与恶性肿瘤消耗和患者本身进食有限有关，并发消化性或女性生殖性肿瘤患者还和显性或隐形失血有关，推测以上均增加了恶性肿瘤患者发生脑梗死的风险。

尽管研究中两组入院时NIHSS评分无显著性差异，但随访30 d mRS评分在研究组升高，其中6例患者死亡，死亡率高于对照组。以上结果均提示肿瘤并发脑梗死患者病情易进展，临床预后差，与以往报道一致[7]。由于恶性肿瘤患者发生脑梗死机制复杂，因此针对该类型脑梗死应采取综合治疗，血液高凝状态在患者脑梗死的发生及肿瘤进展中意义重大，若无出血禁忌，治疗上抗栓的同时应积极抗凝治疗。Lee等[20]研究指出有效的抗凝治疗可能起到保护作用。关于此类患者的溶栓治疗研究结果尚不一致，有研究认为静脉溶栓并不增加肿瘤患者出血性并发症的风险，但Nam等[21]研究通过评价静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂治疗活动性恶性肿瘤的脑梗死患者预后差，特别是发病机制是隐源性的脑梗死患者。

综上所述，恶性肿瘤患者发生脑梗死与非肿瘤患者相比，并发传统脑血管病危险因素比例相对低，D-二聚体升高更显著，梗死病灶以多支血管供血区的多发小病灶多见，皮层/皮层下累及多见，幕下以小脑受累为主，病情易进展，预后差。恶性肿瘤患者发生脑梗死的发病机制可能与传统脑梗死患者不同，推测高凝状态同传统卒中危险因素一起影响了恶性肿瘤患者脑梗死的发生，临床上遇到具有上述特点的脑梗死患者，应警惕并发隐匿性恶性肿瘤的可能，进一步行肿瘤筛查避免漏诊。本研究为回顾性单中心研究，本院目前以肿瘤疾病诊疗为特色，故可能病例选择及分布上具有一定偏倚，因病例数有限，未能就肿瘤的类型、治疗等行进一步分析，今后需进行大样本，多中心的联合研究，以便更好分析恶性肿瘤患者发生脑梗死的临床及影像特点。