男性原发性肾病综合征患者血清性激素和性激素结合球蛋白水平变化及临床意义

贾新燕，马东红，刘 云，许清玉，刘向东，张连云，郭明好

(新乡医学院第一附属医院肾脏病医院肾脏内科，河南 卫辉 453100)

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)可由多种病因引起，其肾小球滤过膜通透性明显增加，主要临床表现为大量蛋白尿(24 h>3.5 g)、低白蛋白血症(<30 g·L-1)、高脂血症和水肿，其中以大量蛋白尿为主要特征，大量蛋白丢失导致低蛋白血症，从而引起蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质代谢紊乱。慢性肾衰竭患者普遍存在下丘脑-垂体-性腺轴功能异常，其主要与肾小球滤过率下降及毒素蓄积相关；当慢性肾衰竭进展到尿毒症期时需要进行肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾移植，而肾移植是公认的治疗尿毒症最有效的方法。性功能障碍是慢性肾衰竭患者常见的临床表现；不管是血液透析还是腹膜透析，透析后性激素水平及性功能障碍均不能得到明显改善[1]；而肾移植术后患者的性激素水平及性功能障碍则可得到部分缓解[2]。在临床工作中发现，部分PNS患者也存在性功能障碍。 雌二醇(estradiol，E2)、睾酮(testosterone，T)是男性体内最重要的性激素，其参与了蛋白质、脂肪和能量等多种物质代谢，PNS患者是否存在性激素紊乱鲜有报道。本研究旨在探讨PNS患者血清性激素和性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)的水平变化及其临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料选择新乡医学院第一附属医院肾内科2016年10月至2017年10月收治的初发PNS男性患者30例为PNS组，年龄20～50(38.6±8.6)岁，体质量指数(body mass index，BMI)为(22.1±1.3)kg·m-2。另选择男性健康志愿者20例为对照组，年龄20～50(35.6±9.0)岁，BMI (20.8±1.6)kg·m-2。2组受试者的年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)年龄18～50岁；(2)临床表现及实验室检查符合PNS诊断标准[3]；(3)血肌酐水平正常；(4)未经糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。排除标准：(1)自身免疫性疾病患者；(2)急性或慢性感染性疾病患者；(3)恶性肿瘤患者；(4)有损伤肾脏药物服用史；(5)代谢性疾病，如糖尿病、Graves病等患者。

1.3性激素及性激素结合球蛋白水平检测PNS组患者于治疗前早上7：00～8:00、对照组受试者于体检日早上7：00～8:00空腹抽取静脉血 5 mL，3 000 r·min-1离心5 min，取血清。采用化学发光法检测血清E2、T、泌乳素(prolactin，PRL)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及SHBG水平，试剂购自德国西门子公司。

2 结果

2.12组受试者血清性激素水平比较结果见表1。与对照组比较，PNS组患者血清E2水平显著升高，FSH水平显著下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组受试者血清T、LH、PRL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组受试者血清性激素水平比较

2.22组受试者SHBG水平比较对照组和PNS组受试者血清SHBG水平分别为(30.92±10.71)、(36.43±15.47)nmol·L-1，PNS组患者血清SHBG水平高于对照组，但差异无统计学意义(t=1.212,P>0.05)。

2.3PNS患者血清性激素、SHBG水平相关性分析PNS患者血清E2与FSH水平呈负相关(r=-0.524，P<0.05)，与SHBG水平无明显相关性(r=0.158，P>0.05)；SHBG与T水平呈正相关(r=0.506，P<0.01)。

3 讨论

PNS发病机制尚未完全明确，主要以免疫功能紊乱为特点，其治疗以激素或激素联合免疫抑制剂为主。而激素及免疫抑制剂的长期应用，使患者及医生不得不关注其带来的不良反应，如感染、骨髓抑制、肝肾功能损害、药源性糖尿病及性腺抑制等。青春期前肾病患儿发病时即存在性激素水平异常，表现为FSH、LH、T水平升高，而E2水平明显降低，经长期泼尼松治疗后，随肾病状态的缓解，血清FSH、LH、T水平下降，而E2水平相对升高，说明激素对垂体-性腺轴有一定抑制作用；而在发病时就已经存在性激素紊乱的原因尚不明确，E2降低考虑与患儿SHBG从尿液中丢失及营养不良、蛋白质分解代谢增强、性激素分解增多有关，T升高的原因并未进一步研究[4]。有研究发现，PNS模型大鼠存在性激素代谢紊乱，表现为雄性PNS大鼠尿T水平明显增加，血清T、E2水平明显降低，血清LH水平明显增高[5]，在该研究中同样提出T及E2水平降低是由于SHBG自尿液中丢失所致。综上可知，PNS动物模型与患儿发病时均存在性激素代谢紊乱。

本研究发现，PNS患者存在性激素代谢紊乱，主要表现为血清E2水平升高，FSH水平下降，而T及SHBG水平变化不明显。男性E2主要由T在外周组织中经芳香化酶系的作用转变而来，其次睾丸、肾上腺皮质也可分泌少量的E2。E2作为一种重要的内源性甾体类激素，具有广泛的生物活性，其通过与雌激素受体结合，对生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、胰岛功能以及骨代谢等多个方面产生影响。已知E2具有免疫调节作用，通过刺激淋巴细胞活性进而促进免疫球蛋白的生成[6-7]。同时，慢性肾病的进展也与性别相关，与女性相比，男性在整个生命周期中罹患终末期肾病的风险较女性高。在肾损伤动物模型中，雄性比雌性受到的影响更大，因此，在肾损伤机制的研究中应用雄性动物更为常见。有研究表明，与雄性小鼠比较，雌性小鼠对缺血再灌注损伤的耐受力更强；而且，雌性小鼠在缺血前补充雌激素可使其抗损伤的耐受力进一步增强[8]。因此，在T水平未见明显降低的情况下，PNS患者E2水平升高考虑为机体的代偿反应所致，即可能为分泌增多。然而，对雌激素保护肾功能的机制仍在进一步研究中。有研究报道，E2通过抑制系膜细胞黏附分子的表达而在肾小球肾炎的免疫机制中发挥重要作用[9]，或通过下调转化生长因子-β逆转纤维化而保护肾脏功能[10]。T可通过刺激转化生长因子-α的表达促进细胞凋亡及纤维化的形成，进而加速肾脏损伤[11]。性激素紊乱对肾脏疾病，炎症反应程度及疾病进展有一定影响。有研究报道，慢性肾炎、急性肾炎及慢性肾衰竭患者雌激素受体水平较健康人升高[12-14]，其机制及临床意义尚未明确。

部分PNS患者存在性功能障碍，主要表现为性欲低下伴有程度不同的勃起功能障碍。导致男性性欲下降及勃起功能障碍的病因主要有：器质性疾病、药物、内分泌、心理健康状况等。本研究发现，血清E2水平较对照组明显升高，T水平虽然均在正常范围之内，但不能说明其具有生物活性的T正常，具有生物活性的T包括游离T和与白蛋白结合的T，而PNS患者白蛋白水平均降低，因此，具有生物学效应的T水平有降低的可能。另外，E2升高可对睾丸合成和分泌雄激素产生抑制作用，并可抑制附属性腺的功能，从而引起性功能低下[15]；同时，雌激素拮抗剂的应用可改善性功能障碍[16]；随着E2水平升高程度及时间的延长，T水平有可能发生变化，临床上需进一步监测；同时E2/T比例失衡与勃起功能障碍的发生亦有一定关联。

综上所述，PNS患者体内存在性激素代谢紊乱，主要表现为E2升高，其升高可能会对慢性肾病进展起到一定的抑制作用，但同时会出现E2增高相关的性功能障碍，并且需定期监测T水平的变化。随着生活方式的改变和诊断水平的提高，代谢相关性肾病发病率逐年升高，且慢性尿酸性肾病[17]、糖尿病肾病[18]及肥胖相关性肾病患者均表现出E2水平升高，性激素在慢性肾病的发生、发展中所发挥的作用仍需进一步探讨，可望为临床治疗带来新的靶点和途径。