肝动脉栓塞化学治疗与肝动脉栓塞治疗原发性肝癌疗效比较

李 靖，肖金成，郑 琳，余 朴，黎海亮

(郑州大学附属肿瘤医院微创介入科，河南 郑州 450003)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是常见的恶性肿瘤之一，目前，外科手术切除仍是其首选的治疗方法；但初次就诊时仅有不足20%的患者具有外科手术机会，大多数患者初诊时已失去手术治疗机会，即使能手术切除，术后复发率也高达36%～66%[1]。目前，介入治疗是不能手术的肝癌患者的首选治疗方式。血管栓塞包括肝动脉栓塞化学治疗(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和肝动脉栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)2种治疗方式。肝脏是有肝动脉和门静脉双重血供的实质性脏器，95%以上的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝细胞供血主要来自门静脉；因此，阻断肝动脉可以减少肿瘤90%的血供，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞坏死。TACE的主要原理是阻断肿瘤供血动脉，使肿瘤缺血坏死；但是，化学治疗药物会给患者带来一系列的不良反应，部分患者因无法耐受而被迫中止化学药物栓塞治疗[2]。本研究旨在比较TAE与TACE治疗PLC的临床效果，以期为临床选择PLC的治疗方法提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年6月至2017年6月郑州大学附属肿瘤医院微创介入科收治的PLC患者为研究对象，入组标准：(1)通过临床症状、实验室检查、影像学检查、穿刺细胞学检查、组织病理学检查等确诊为PLC；(2)无TAE、TACE禁忌证；(3)肾功能正常；(4)肝脏功能Child-Pugh分级B级以上；(5)患者的生存期预计大于4个月；(6)临床资料完整。排除标准：(1)并发其他部位恶性肿瘤；(2)先天畸形伴随肝细胞癌；(3)并发感染性疾病；(4)有凝血功能障碍及严重心、肝、肾功能障碍；(5)其他部位肝转移瘤；(6)肝癌体积>肝脏的70%者。该研究共纳入PLC患者107例，根据治疗方法分为TAE组和TACE组。TAE组59例，男35例，女24例；年龄30～78岁，中位年龄50岁；Karnofsky评分53～75；肿瘤直径3.2～6.9 cm。TACE组48例，男27例，女21例；年龄34～79岁，中位年龄54岁；Karnofsky评分51～78；肿瘤直径3.9～6.5 cm。2组患者的性别、年龄、Karnofsky评分及肿瘤大小比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签订知情同意书。

1.2治疗方法所有患者采用Seldinger法穿刺股动脉，运用导管技术插管至肿瘤供血动脉内，造影证实无正常组织血管分支，评价肿瘤动脉血供情况，确定肝脏肿瘤位置，行栓塞治疗。TAE组：先用适量碘油(烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398)行毛细血管栓塞，血流减少后，应用聚乙烯醇栓塞微球[江苏恒瑞医药股份有限公司，苏医械广审(文)第2016121139号]栓塞细小动脉，必要时补充碘油，形成“夹心式”栓塞，栓塞至肿瘤染色完全消失。TACE组：先用适量碘油与化学治疗药物氟脲苷(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20013178)0.5 mg、奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)0.1 mg混合乳剂行毛细血管栓塞，再用聚乙烯醇栓塞微球栓塞细小动脉，必要时也可“夹心式”栓塞，栓塞至肿瘤染色完全消失。患者治疗完成后进行保肝治疗1周。

1.3观察指标

1.3.1实验室指标分别于治疗前及治疗后1、4周使用全自动生物化学分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)及甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平。ALT试剂盒购自上海瑞聪科技发展有限公司产品，AST、TBIL、AFP、ALB试剂盒购自上海领潮生物科技有限公司，检测过程均按照试剂盒说明严格进行。

1.3.2临床疗效治疗后1、4周，依据实体瘤疗效评价标准[3]进行疗效评估。完全缓解(complete remission，CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(partial remission，PR)：目标病灶最大径之和至少减少30%；病变稳定(stable disease，SD)：目标病灶最大径之和减少30%以下或增加20%以下；疾病进展(progressive disease，PD)：目标病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。有效率=(CR+PR)/总例数×100 %。

1.3.3不良反应观察2组患者腹痛、发热、恶心、呕吐等不良反应发生情况。

1.3.4生存率2组患者术后随访1 a，统计术后3、6、9、12个月生存率。

2 结果

2.12组患者生物化学指标比较结果见表1。治疗前2组患者血清ALT、AST、TBIL、ALB及AFP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后1、4周血清ALT、AST、TBIL及ALB水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗后1周与治疗前血清AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后4周血清AFP水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。TACE组患者治疗后4周ALT、TBIL、ALB及AFP的水平显著低于治疗后1周，血清AST水平显著高于治疗后1周，差异均有统计学意义(P<0.05)。TAE组患者治疗后4周血清ALT和AFP的水平显著低于治疗后1周，差异有统计学意义(P<0.05)；TAE组患者治疗后1、4周血清AST、TBIL及ALB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1周，TAE组患者血清ALT、AST、TBIL、ALB水平显著低于TACE组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者血清AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后4周，TAE组患者血清AST水平显著低于TACE组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者血清ALT、TBIL、ALB及AFP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者治疗前后生物化学指标比较

注：与治疗前比较aP<0.05；与治疗后1周比较bP<0.05；与TACE组比较cP<0.05，dP<0.05。

2.22组患者临床疗效比较TAE组患者CR 16例，PR 29例，SD 7例，PD 7例，有效率为76.3%(45/59)；TACE组患者CR 13例，PR 24例，SD 7例，PD 4例，有效率为77.1%(37/48)；2组患者有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.046，P>0.05)。

2.32组患者不良反应比较TAE组患者出现恶心、呕吐19例，发热15例，腹部胀痛17例，白细胞降低10例，不良反应发生率为71.19%(42/59)；TACE组出现恶心、呕吐29例，发热30例，腹部疼痛32例，白细胞降低19例，不良反应发生率为79.16%(38/48)；TACE组患者不良反应发生率高于TAE组，差异有统计学意义(χ2=4.236，P<0.05)。

2.42组患者生存率比较TAE组患者3、6、9、12个月时生存率分别为100.00%(59/59)、93.75%(55/59)、78.13%(46/59)、65.62%(38/59)，TACE组患者3、6、9、12个月时生存率分别为100.00%(48/48)、88.88%(43/48)、72.23%(34/48)、63.89%(31/48)，2组患者3、6、9、12个月时生存率比较差异均无统计学意义(χ2=0.000、0.128、0.209、0.087，P>0.05)。

3 讨论

PLC患者病死率高，发病率呈逐年上升趋势[4]；而且，PLC早期确诊困难，初诊根治率低于20%[5]。外科切除、局部消融及肝移植是PLC的主要治疗手段。对于手术切除困难的患者，TACE是较理想的治疗方式[6]。PLC具有耐药性，TACE不仅可提高肿瘤局部药物浓度，而且栓塞可以阻断肿瘤血供，从而保证对肿瘤组织的强杀伤力[7]。然而，PLC患者TACE的长期疗效仍不确定，相对于TAE，TACE可能并未给患者带来明显的生存获益[8]。因此，仍需进一步全面评估TACE和TAE的临床疗效。

TACE包括供血动脉栓塞和局部灌注化学治疗，但二者谁起主导作用并不清楚[9]。本研究结果显示，2组患者临床疗效比较差异无统计学意义，TACE和TAE均能较好地抑制肿瘤生长。微球的生物降解性和组织相容性良好，相对于单纯化学药物治疗具有明显的优势，例如：血供阻断完全且迅速、栓塞持久、可变弹性良好、微球颗粒易于到达肿瘤末稍血管、可降解吸收、能重复栓塞等[10]。研究表明，栓塞肿瘤动脉末梢才能有效防止肿瘤血管形成侧支循环，血流阻断相对持久，更易使肿瘤组织缺血缺氧坏死[11]。因此，阻断肿瘤血供、切断肿瘤营养来源是导致PLC坏死的关键，而栓塞加用化学治疗并未提高PLC的临床疗效。

AFP是目前诊断肝细胞癌最特异的标志物，也是评估肝癌治疗效果的重要指标，能反映肝肿瘤活性。研究表明，AFP水平及其治疗后下降程度与患者预后有一定的相关性[12]。LLAD等[13]研究发现，血清AFP水平与肿瘤的大小、数量、组织学分化、门脉侵袭和临床分级具有显著相关性。血清AFP水平变化在判定PLC患者对治疗的敏感性方面较传统影像学更准确、敏感。本研究结果显示，2组患者治疗后AFP水平均显著降低，但2组患者AFP水平比较差异无统计学意义，且2组患者治疗有效率及3、6、9、12个月时生存率比较差异均无统计学意义；表明TACE和TAE均可有效抑制肿瘤活性，2种方法治疗后肿瘤坏死程度、肿瘤活性及其给患者带来的生存获益基本一致。

肝功能损害是肝癌栓塞治疗最常见的并发症，严重者可致急性肝功能衰竭。本研究结果显示，TACE组患者肝功能损伤程度重于TAE组，说明化学治疗药物是引起肝功能损伤的重要因素。研究显示，约80%的患者TACE后会出现恶心、呕吐、腹胀、局部疼痛、食欲下降及发热等栓塞后综合征，化学治疗药物的使用会增加其发生率，患者对治疗更容易产生恐惧，从而影响再次治疗[14]。本研究结果显示，TACE组患者不良反应发生率高于TAE组，说明化学治疗药物会增加患者不良反应发生率，影响疗效。

综上所述，彻底地阻断PLC肿瘤供血是肿瘤坏死的关键，TAE和TACE治疗PLC的临床疗效及患者3、6、9、12个月生存率相当，但TAE可避免化学治疗药物引起的不良反应，提高患者的耐受性，给不能耐受化学治疗不良反应的患者提供了治疗的机会，拓宽了介入栓塞治疗PLC的适应证。