1型糖尿病患者认知功能受损与低血糖初发年龄相关

贺婧 ，李霞 ，李诗晨 ，李思慧 ，朱江 ，杜宏宇 ，颜湘 ，朱熊兆 *

目的：探讨严重低血糖初次发作年龄对1型糖尿病患儿认知功能的影响。

方法：采用韦氏智力量表，韦氏记忆量表对95名1型糖尿病患儿和75名健康儿童分别进行智商、记忆功能、注意力、感知推理能力、空间感知能力和信息处理速度进行评估。

结果:严重低血糖组在全智商分数（p＜0.001），数字广度测验（p=0.024）和相似性测验分数（p＜0.001）显著低于正常对照组，记忆功能测试的差异不显著。而无严重低血糖发作组与正常对照组相比，各项测试差异均未达到差异显著水平。严重低血糖早发作组（发作年龄＜7岁）在视觉记忆测试结果，包括瞬时记忆（F1,40=8.03,p=0.007）和延时记忆均（F1,40=4.54, p=0.039）显著低于严重低血糖迟发作组（发作年龄≥7岁）。

结论：本研究发现经历过严重低血糖发作的1型糖尿病患儿在智商水平，注意力水平和感知推理能力方面明显低于正常儿童。在1型糖尿病患者中，显示严重低血糖早发作（＜7岁）的患儿比严重低血糖迟发作（≥7岁）的患儿视觉记忆功能明显降低。

1 引言

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一种多发生于儿童或青少年的胰岛素依赖性糖尿病（Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1994）。在儿童或青少年糖尿病患者中，T1DM占到80%到90%。根据2011年国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）统计，全球范围内T1DM患儿约有490,100名，且人数每年在递增，年增长率约为3%（Desrocher & Rovet,2004）。有研究显示，T1DM患者尤其是儿童青少年患者存在认知功能缺损的风险。主要表现为智力水平、记忆功能、执行功能、注意力和信息加工速度等方面的降低（Ack, Miller, & Weil, 1961; Cato,et al., 2014）。导致患儿出现认知损伤的因素较多，根据以往研究显示，糖尿病发病年龄和血糖控制水平是影响T1DM患儿认知发育的重要影响因素（Lin, Northam, Rankins, Werther, & Cameron, 2010;Gaudieri, Chen, Greer, & Holmes, 2008）。

由于T1DM多在儿童和青少年期间起病，而儿童和青少年自我管理能力不足，常出现饮食控制不良和胰岛素使用不当等情况，导致很多T1DM患儿血糖控制不达标，血糖波动大，发生严重低血糖的风险较高。严重低血糖是T1DM较常见的一种急性并发症，是在药物治疗过程中患者由于血糖过低而出现意识模糊或意识丧失，且患者无法自我应对，需要其他人的帮助的现象（周智广,2012）。Hershey等人（2005）的研究发现，在幼儿时期有过严重低血糖发作史的T1DM患者，其认知功能容易出现损伤。朱熊兆教授团队前期一项荟萃研究的分析结果显示，严重低血糖可以影响T1DM患者的记忆功能（He, Ryder, Li, Liu, & Zhu,2018）。这些研究都提示严重低血糖可能是影响T1DM患儿认知功能重要的风险因素。但是也有研究显示严重低血糖与T1DM儿童的认知功能损害无显著相关（Musen, et al., 2008）。我们发现这些研究人群样本严重低血糖发作的年龄存在差异，对认知影响的研究结果不一致很可能与严重低血糖发作年龄的差异有关。

目前在T1DM对认知功能影响方面的研究主要集中在糖尿病发病年龄和血糖控制水平等方面，关于严重低血糖初次发作年龄对T1DM患儿认知功能影响的研究较少。仅Hershey等人（2005）的研究发现，在幼儿时期（＜5岁）有过多次严重低血糖发作史的T1DM患儿，其空间记忆出现损伤。

综上所述，本研究旨在探讨严重低血糖及其初次发作年龄对糖尿病患儿的认知功能的影响。严重低血糖初次发作年龄的早晚是根据T1DM发病年龄的早晚确定的。根据一项荟萃分析的分析结果（Gaudieri, et al., 2008），糖尿病发病年龄的早晚划分是以7岁为分界点，本研究将严重低血糖初次发作年龄小于7岁的T1DM患儿划为严重低血糖早发组，严重低血糖初次发作年龄大于等于7岁的T1DM患儿划为严重低血糖迟发组。我们假设严重低血糖发生年龄的早晚对认知功能的损伤有差异，严重低血糖早发组患儿会比严重低血糖迟发组患儿的认知功能损伤更加明显。

2 研究对象与方法

2.1 研究对象

本研究选取了95例T1DM患者（研究组，T1DM组）和75例健康儿童（对照组，HC组），两组在年龄、性别、文化程度等方面相匹配。所有患者均为2015年11月至2017年5月间在湘雅二医院T1DM综合门诊就诊的门诊病人。入组及排除标准包括：（1）符合美国糖尿病协会（ADA）提出的T1DM诊断标准；（2）没有明显的影响认知功能测试的视力及听力障碍；（3）没有精神类疾病；（4）没有影响认知功能测试的其它严重躯体疾病。对照组参与者是从湖南省儿童医院健康体检中心招募的自愿参加本研究的健康儿童。研究组的平均年龄为11.89（3.30）岁，健康对照组年龄为11.40（2.73）岁，本研究所有方案均经中南大学湘雅二医院伦理委员会批准，所有参加研究的被试均签署了知情同意书。

2.2 糖尿病相关病史资料

湘雅二医院首次门诊咨询后，从病人的医疗记录中收集医疗资料。本研究中收集的糖尿病相关变量包括糖尿病年龄发病、病程、严重低血糖发作史、血红蛋白A1c值（HbA1c）和体重指数（BMI）。另外，通过入组患者自我报告问卷及对患者与其父母或监护人的详细访谈收集严重低血糖发作史。根据Diabetes Control and Complications Tria（DCCT）的标准，将严重低血糖发作定义为患者处于意识模糊或意识丧失，定向障碍和需要其他人帮助注射药物治疗（American Diabetes Association, 2017）。 根 据 ADA2017糖 尿 病指南规定，对于所有T1DM患者，在其每三个月进行门诊随访时测量血糖水平及糖尿病血红蛋白水平（HbA1c%）。通过自动液相色谱（VARIANT II血红蛋白测试系统；Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA）测量糖尿病血红蛋白水平。

2.3 认知功能测评

在认知测试之前测量病人的血糖水平。如果血糖水平偏低（＜4.0mmol/L），则提供一些食物；如果血糖水平偏高（＞17.0mmol/L），则给患者注射胰岛素。当血糖水平在4.0～17.0mmol/L之间时，病人进行以下认知功能的测试。

2.3.1 一般智力水平

采用Wechsler儿童智力量表中文版（WISC-RC）（Gong & Cai, 1993）和Wechsler成人智力量表中文版（WAIS-RC）（Dai, Ryan, Paolo, & Harrington, 1990）对实验组和对照组进行一般智力水平的评估。包括六个分测验：常识测验、类同测验、数字广度、填图测验、木块图案测验和数字符号测验。通过分测试的得分算出智商分数，此外，数字广度、类同测验、图片填空、木块图案测验和数字符号测验也分别评估了注意力、感知推理能力、空间感知能力和信息处理速度。

2.3.2 记忆功能

采用Wechsler记忆量表中文版（WMS-RC）对实验组和对照组进行记忆功能的评估。包括两个分测试，逻辑记忆测验和视觉再现测验。在逻辑记忆任务中，主试者连续重复了两个故事，要求参加者在每个故事重复后立即回顾故事，并在30分钟后再次回顾故事。在视觉再现任务中，参与者呈现三幅图片，每张图片10秒。要求参与者在任务之后立即画出他们看到的画面，并30分钟后再次画出图案。

本研究采用主观社会经济状况量表中文版（CSSS）对所有被试的社会经济水平进行评估（Gong, 1983;Chen, Yao, & Xia, 2014）。

2.4 统计方法

使用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。描述性统计量以连续变量的平均值和标准差表示，分类变量为n（%）。

在糖尿病人组，按照有无严重低血糖发作，分为严重低血糖组（45例），无严重低血糖组（50例）。使用多元协方差分析（MANCOVA）比较严重低血糖组，无严重低血糖组和正常对照组三组间智商分数，注意力测试，记忆功能和信息加工速度的差异，其中年龄和经济社会状况作为协变量。Bonferroni检验做事后检验的多重比较校正。

为了进一步分析严重低血糖发作年龄是否是影响认知功能的主要因素，根据严重低血糖发病时间将其分为严重低血糖早发组（发作年龄＜7岁）和严重低血糖迟发组（发病年龄≥7岁），其中严重低血糖早发组为15例，严重低血糖迟发组为30例。使用多元协方差分析（MANCOVA）比较严重低血糖早发组和严重低血糖迟发组两组间智商分数、注意力测试、记忆功能和信息加工速度的差异。年龄、糖化血红蛋白水平和经济社会状况作为协变量。p值小于0.05时被认为具有统计学意义。

3 结 果

3.1 T1DM组与HC组的人口学资料和临床特点比较

T1DM和HC组的人口和临床特征如表1所示。两组在年龄、性别比、CSSS和教育年龄方面相匹配。 所有参加者均为中国儿童。 在T1DM组中，50名儿童没有严重的低血糖发作史，45例儿童至少有一次严重低血糖发作。

3.2 严重低血糖组，无严重低血糖组和HC组三组间认知功能的比较

三组间认知功能比较结果见表2，在控制协变量年龄和主观经济状态后，三组在全智商分数（F2,167=8.69，p＜0.001）、数字广度（F2,167=3.62，p=0.029）和相似性测验（F2,167=8.84，p＜0.001）方面存在显著性差异，在记忆功能和信息加工速度方面差异不显著。通过事后多重比较，发现严重低血糖组在全智商分数（p＜0.001）、数字广度测验（p=0.024）和相似性测验分数（p＜0.001）显著低于HC组，记忆功能测试的差异不显著。而无严重低血糖组与HC组相比，各项测试差异均未达到差异显著水平。

3.3 严重低血糖早发组和严重低血糖迟发组组间认知功能的比较

两组间认知功能比较结果见表3，在控制协变量年龄和主观经济状态后，严重低血糖早发组在视觉记忆测试结果，包括瞬时记忆（F1,40=8.03，p=0.007）和延时记忆均（F1,40=4.54，p=0.039）显著低于严重低血糖迟发组，其他各项测试差异均未达到显著水平。

4 讨 论

本研究发现，经历过严重低血糖发作的T1DM患儿在智商水平、注意力水平和感知推理能力方面明显低于正常儿童，没有经历过严重低血糖发作的T1DM患儿在各项认知功能与正常儿童无显著差异。这个发现与之前的一些研究结果相一致（Lin, Northam, Werther,& Cameron, 2015; Perantie, et al., 2008），提示严重低血糖发作可能与患者某些特定认知功能损伤相关。近年来，使用神经影像学研究也发现严重低血糖与脑功能和脑形态的改变相关，如功能磁共振成像（fMRI）发现经历过严重低血糖发作的青少年与没有经历过严重低血糖发作的青少年相比，其左上颞区的灰质体积变小（Perantie, 2007）。

表1 严重低血糖组，无严重低血糖组与正常对照组的人口学资料

表2 严重低血糖组，无严重低血糖组与正常对照组认知功能的比较

表3 严重低血糖早发组，无严重低血糖迟发组认知功能的比较

在本研究中，我们重点探讨了严重低血糖发作年龄的影响，研究发现严重低血糖早发组（发作时间＜7岁）的患儿与严重低血糖迟发组（发作时间≥7岁）相比，其视觉记忆功能明显偏低。研究结果提示相比于严重低血糖发作年龄较大的糖尿病患儿，年龄更小的患儿更容易受到严重低血糖的影响而导致瞬时记忆和延迟记忆功能受损。以往研究也发现，在5岁之前反复严重低血糖发作可能会影响长期记忆功能（Hershey,et al., 2008）。神经动物学实验发现严重低血糖会对内侧颞区包括海马的神经元产生影响（Yamada et al.,2004）。神经影像学研究显示幼儿时期发生的严重低血糖能够影响海马内联结的发育或者海马与相关皮质区域的联结的发育，而对延迟记忆产生影响（Lipska,Halim, Segal, & Weinberger, 2002; Saykin, Gur, Sussman,O'Connor, & Gur, 1989）。根据动物模型和神经影像学研究的报告，我们认为这个影响的机制可能是在大脑早期发育过程中经历了严重低血糖发作，会影响海马的结构或功能从而导致T1DM患者的记忆功能受到影响。既往研究得出较一致的结论：T1DM的发病年龄是影响认知功能最重要的因素。T1DM早期发病（＜7岁）与糖尿病患儿的一系列认知功能的损害有关（Ferguson et al., 2005; Strudwick et al.,2005）。而本研究的结果则提示T1DM早期发病对记忆功能造成影响可能是因为T1DM早期发病增加了严重低血糖早期发作的可能性，这个时候大脑正处于发育阶段，更容易受到严重低血糖影响。

本研究存在以下一些局限性：一、虽然本研究纳入的样本量较大，但是我们亚组分析的样本量是相对较小的；二、本研究是回顾性的，它并不能证明因果关系，所以更一步的验证和探讨严重低血糖对认知功能的影响还需要更多的研究，特别是纵向研究来支持。

综上所述，本研究发现经历过严重低血糖发作的T1DM患儿在智商水平，注意力水平和感知推理能力方面明显低于正常儿童。在T1DM患者中，严重低血糖早发作（＜7岁）的患儿比严重低血糖迟发作（≥7岁）的患儿在视觉记忆功能明显降低，表明在儿童发育的早期阶段，严重低血糖发作对记忆功能特别是视觉记忆的影响更加显著。

T1DM最常发生在儿童及青少年群体中，由于胰岛素替代疗法的局限性及儿童本身的自我控制能力不足，在T1DM患儿中，严重低血糖发生较常见。本研究结果强调了严重低血糖对T1DM患儿特别是更小年龄段患病患儿认知功能的影响。虽然目前研究报告中显示这种在智商水平和记忆功能的损伤是较轻微，并没有临床表现上的显著性异常。但这些认知损伤可能会潜在的影响患儿的日常活动，尤其是在学习和学术测试等相对复杂的认知活动中（Dahlquist & Kallen, 2007; McCarthy,Lindgren, Mengeling, Tsalikian, & Engvall, 2003）。因此我们强调这种认知功能的下降应该被谨慎对待。建议针对T1DM患儿家长及患儿提供更多的教育干预，以提高他们日常对血糖控制的关注，采用相对严格的血糖控制策略，以尽量减少严重低血糖的发生，从而降低患儿出现认知损伤的机率。