D-二聚体 FDP和PLT与上皮性卵巢癌预后的相关性分析

闫芸芳 李绪清 肖 兰 周家德

在女性恶性肿瘤中，卵巢癌(ovarian cancer，OC)发病率仅次于乳腺癌和宫颈癌，但死亡率却居首位，其发病隐匿，患者发现时多已晚期，比例约占70%，且多伴有转移[1]。其中，上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)发病率占85%～90%，晚期患者病死率高，且在我国发病率逐年上升，故EOC的诊断和治疗一直是研究热点[2-3]。EOC的治疗方法较局限，目前的治疗方法仍是根治性手术、肿瘤细胞减灭和以铂类药物为主的化疗，靶向治疗效果不佳[4]。

D -二聚体与纤维蛋白降解产物(fibrinogen，FDP)被广泛认为是凝血和纤溶活化的生物标志物[5-6]。在恶性肿瘤中，凝血和纤溶系统被过度激活。D -二聚体水平升高用于多种恶性肿瘤(包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌)的生存预测[7]。D-二聚体是影响恶性肿瘤预后的独立危险因子[8]。研究[7-8]表明，血浆D-二聚体水平可以参与评估EOC持续状态或是否复发，但仍需进行系统研究以确定其意义。D-二聚体、FDP和血小板计数(platelet Levels，PLT)等凝血指标可能在肿瘤的发生、侵袭和预后中起着重要的作用。

恶性肿瘤多伴随凝血功能和纤溶系统的改变，检测凝血指标不仅可评估并发症的发生风险，也有助于评估肿瘤的恶性程度及预后[5-6]，指导临床决策。本研究通过检测EOC患者外周静脉血D-二聚体、FDP及PLT值，评价其与EOC患者临床病理分期及预后情况的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年10月至2016年6月在安徽医科大学第一附属医院妇产科手术治疗的EOC患者196例临床资料进行回顾性分析，均为首诊患者，此前未进行卵巢的相关治疗，年龄28～69岁，平均(49.42±13.04)岁，依据2014年版国际妇产科联盟(international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)妇科肿瘤分期[9]，本研究有128例早期EOC患者，即临床病理分期Ⅰ～Ⅱ期的ECO患者，年龄28～64岁，平均(50.91±8.88)岁；68例晚期为临床病理分期Ⅲ～Ⅳ期的ECO患者，年龄29～69岁，平均(52.11±8.72)岁，两组年龄分布差异无统计学意义(P>0.05)。

D-二聚体、FDP和PLT均为患者术前留取的外周静脉血中测得。临床资料留取患者的年龄、手术方式以及化疗情况。病理资料留取患者EOC手术术后标本的分化程度及相应的病理分期。电话随访术后及化疗后(24～60个月)总生存时间(overall survival time，OS)及无瘤生存时间(tumor free survival time,TFS)。

排除标准：①年龄>70岁；②其他可能影响检验结果的生理或病理状态，生理：月经期或近期献血；病理：合并生殖系统或其他脏器感染，血液系统疾病，其他恶性肿瘤，心、肝、肾功能不全等重要脏器损害者；③近一周内使用过影响凝血功能或纤溶系统的药物。

1.2 研究方法 回顾性统计患者的止凝血指标，包括D-二聚体、FDP、PLT。将术前静脉血中D-二聚体>0.5 mg/L的患者作为D-二聚体阳性组(145例)，≤0.5 mg/L的患者作为D-二聚体阴性组(51例)。将术前静脉血中FDP>5 g/L的患者作为FDP阳性组(107例)，≤5 g/L的患者作为FDP阴性组(89例)。将术前静脉血中PLT>350×109/L的患者作为PLT阳性组(30例)，PLT≤350×109/L的患者作为PLT阴性组(166例)。

2 结果

2.1 一般情况 在196例EOC患者中，低分化EOC所占比例最高(57.14%，112例)，其次高分化(22.96%，45例)，中分化所占比例最小(19.90%，39例)。77例采用满意的肿瘤细胞减灭术；54例采用不满意的肿瘤细胞减灭术；65例采用分期手术。37例患者采用术前化疗，占18.88%。在196例患者中，D二聚体阳性145例(73.98%)，FDP阳性107例(54.59%)，PLT>350×109/L 30例(15.54%)。平均随访时间为(48±11)个月(随访时间1～6年)。

2.2 不同D-二聚体水平患者临床及病理情况 D-二聚体阳性和阴性组比较，分化程度、手术方式、化疗率差异无统计学意义(P>0.05)；D-二聚体阴性组患者年龄高于阳性患者，差异有统计学意义(P<0.05)； D-二聚体阳性组EOC病理FIGO分期(International Federation of Gynecology and Obstetrics)晚期者中比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.3 不同FDP水平患者临床及病理情况 FDP阳性组与阴性组患者化疗率差异无统计学意义(P>0.05)；FDP阳性组患者年龄高于FDP阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)；FDP阳性组患者EOC晚期(Ⅲ～Ⅳ期)比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)；FDP阳性组患者低分化比例高于阴性组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；FDP阳性组患者中采用满意的肿瘤细胞减灭术和不满意的肿瘤细胞减灭术的患者更多，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

2.4 不同PLT水平下患者临床及病理情况 PLT>350×109/L(阳性组)与PLT≤350×109/L(阴性组)的患者比较，手术方式、化疗率差异无统计学意义(P>0.05)；PLT阳性组EOC患者年龄高于PLT阴性组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；PLT阳性组患者中EOC晚期者比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)；PLT阴性组患者低分化(WHO组织学分级标准)的比例较高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表1 D-二聚体与各临床病理指标的相关性

表2 FDP与各临床病理指标的相关性

表3 PLT与各临床病理指标的相关性

2.5 不同D-二聚体、FDP和PLT水平下EOC患者的累计生存率比较 Kaplan-Meier生存曲线表明，D-二聚体阳性组患者2年总生存率为44.1%，低于D-二聚体阴性组患者2年总生存率(56.9%)，通过Log-rank检验比较两组生存率，差异有统计学意义(χ2=3.371，P=0.046)，详见图1。Kaplan-Meier生存曲线表明，FDP阳性组患者2年总生存率为41.1%，低于D-二聚体阴性组患者2年总生存率(55.1%)，通过Log-rank检验比较两组生存率，差异有统计学意义(χ2=4.707，P=0.030)，详见图2。Kaplan-Meier生存曲线表明，PLT阳性组的EOC患者2年总生存率为40.0%，低于D-二聚体阴性组患者2年总生存率(48.8%)，通过Log-rank检验比较两组生存率，差异有统计学意义(χ2=0.935，P=0.334)，详见图3。

图1 不同D-二聚体水平的EOC患者的生存曲线

图2 不同FDP水平的EOC患者的生存曲线图3 不同PLT水平的EOC患者的生存曲线

3 讨论

恶性肿瘤(如胰腺癌、大肠癌、胃癌等)患者多存在凝血功能异常，多表现为D-二聚体增高、纤溶功能减弱、血小板增多、凝血因子增加等，机体处于高凝状态，凝血功能与肿瘤的浸润、转移和预后密切相关[10-11]。本研究发现，D-二聚体、FDP、PLT与肿瘤的临床分期显著相关，其升高多发生在Ⅲ～Ⅳ期EOC中，升高程度较Ⅰ～Ⅱ期明显增高。而且，对于术后仍有肉眼可见癌灶的患者，较能够做到满意减灭、术后无肉眼可见癌灶的患者，更多发生D-二聚体及PLT增高的现象，这从某种程度上说明，EOC患者的凝血功能，与手术的满意程度和效果之间，可能存在某种联系。Diaz等[12]研究发现，EOC预后差，尤其对于晚期合并其他脏器转移者，术后5年生存率极低，且术后血栓性疾病发生率高达13.6%～27%。因此，及时发现并重视OC患者的高凝、易栓状态，积极采取改善措施，对于预防血栓、评估病情和预后、制定个体化治疗方案具有重要意义。

D-二聚体是纤维蛋白原降解的特异性产物之一，反映机体凝血和纤溶系统激活情况，它的促凝活性升高可能与癌症组织因子的表达有关，已被证实与肿瘤临床分期和侵袭转移的风险密切相关[10-12]，但对于其与EOC预后的关系，尚未完全达成一致结论。研究[13]显示，D-二聚体是多种肿瘤的预后预测因素，可帮助预测静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism，VTE)的发生，而VTE和恶性肿瘤不良预后密切相关[14]。多因素分析[15]表明，D-二聚体高于2 μg/mL、远处转移、残余癌是预后不良和早复发的独立危险因素。本研究对196例EOC患者进行随访，发现D-二聚体水平随患者FIGO分期的进展而升高，且D-二聚体升高与EOC患者的OS和TFS相关，这与陈明等[16]的研究结果一致，D-二聚体是EOC的潜在预后因子，高D-二聚体水平可能是EOC复发及预后不良的危险因素。

本研究显示，EOC患者D-二聚体越高，OS及TFS均呈下降趋势，差异有统计学意义。Masatoshi等[15]将39例OC患者作为试验组，50例卵巢良性肿瘤为对照，发现血D-二聚体水平存在显著差异。Gadducci等[17]在35例EOC患者中，发现OS和TFS不仅与初次手术后残余病灶有关，同时与术前血D-二聚体水平密切相关。von Tempelhoff等[18]报道60例Ⅰ～Ⅳ期OC患者D-二聚体水平与总生存率的关系，认为高D-二聚体水平是总生存率降低的重要危险因素。通过测定161例OC患者和41例卵巢良性肿瘤患者血D-二聚体水平，王敏等[19]发现术前D-二聚体越高，总生存率降低，生存时间越短，提示预后不良[20]。在以上研究中，存在一些弊端，如样本量较少，未把非上皮性卵巢恶性肿瘤排除等；未评估血D-二聚体水平与TFS之间的关联。目前的研究是为了确定D-二聚体在EOC患者预后上的重大意义，确定D-二聚体是否预示OS和TFS的变化。但无法精确定义D-二聚体在EOC患者预后中的作用机制。

FDP和PLT可以通过多种途径促进恶性肿瘤的进展，增加肿瘤的侵袭性和转移性[21]。恶性肿瘤患者多存在血液高凝状态，肿瘤细胞可直接分泌促凝物质激活凝血系统，通过多种通路和机制，促进凝血功能异常，形成恶性循环。Iwasaki等[22]发现，在恶性肿瘤患者中存在PLT增多的现象。PLT释放转化生长因子β和血小板衍生内皮细胞生长因子，有促分裂作用，可促进肿瘤细胞的克隆与生长[23]，PLT分泌与凝血有关的蛋白，如纤维蛋白原、血小板第IV因子，导致FDP增高，协同作用促进肿瘤的浸润和发展。Stone等[24]发现凝血功能正常与异常组间OS有显著差异，PLT增强了肿瘤的浸润能力。Khorana等[25]研究以350×109/L为界，认为当PLT>350×109/L时，将加剧恶性肿瘤患者的高凝状态，但与恶性肿瘤无确切的相关性。但本研究中PLT阳性组与阴性组EOC患者生存情况差异无统计学意义(P=0.334)，PLT与EOC预后是否相关，仍需大样本量的研究。

为鉴定D-二聚体、FDP和PLT水平对EOC预后的影响，Man等[26]根据3个指标的高低对患者进行分组，发现三者之中，任意两项异常的患者比一项异常或三项都正常的患者预后更差，三者间的潜在关联已得到证实，共同参与EOC的生长、侵袭和转移。但凝血功能影响癌细胞发展扩散的机制较为复杂，需要进一步研究。

综上所述，EOC晚期患者的D-二聚体、FDP和PLT水平较早期患者增高，与临床病理分期呈正比，而且，凝血功能异常与EOC的预后密切相关，D-二聚体、FDP越高，OS及TFS呈下降趋势，生存率越低，预后越差。应用D-二聚体，FDP、PLT的检测用于预测EOC的预后和结局，不耗费时间和成本，接近无创性技术，有助于识别高风险人群、制定个体化治疗决策。因此，建议使用D-二聚体和FDP帮助评估EOC患者的预后，有助于临床决策，但其能否作为评估EOC复发的标准，仍需扩大样本量进一步研究。