恒温在预防奥沙利铂引起的末梢神经毒性中的作用

罗 慧 马小芹 何光照

奥沙利铂(L-OHP)是第三代铂类抗肿瘤药物，广泛用于头颈部、结直肠及消化系统等部位的肿瘤治疗[1]。L-OHP的毒副作用主要是周围神经毒性，患者在用药期间或用药后短时间内，表现为四肢末端麻木、对痛温触觉不敏感、遇冷会激发或加剧[2]。神经毒性暂无有效的治疗方式，且持续时间长， 症状严重时影响患者日常活动能力，造成患者恐慌，部分患者因此被迫停药，影响后续治疗，因此预防奥沙利铂所致神经毒性具有重要的临床意义。我院对2016年1月-2017年5月收治的采用奥沙利铂化疗的消化道肿瘤患者，通过暖手宝预防末梢神经毒性，就其产生疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月-2017年6月我院肿瘤科收治的消化道恶性肿瘤患者60例，纳入标准：①经病理学诊断为胃癌、结直肠癌的患者;②首次使用L-HOP药物化疗，不含其他可能引起外周神经毒性的药物；③Kamofsky氏活动状态评分(Karnofsky performance status,KPS)超过60分；④预计生存期大于6个月；⑤神经系统检查未发现阳性体征；⑥已签署化疗知情同意书。排除标准:①糖尿病患者引起的周围神经病变；②合并其他严重并发症者及心、肺、肝、肾等脏器功能不全者；③原发性神经系统病变者；④化疗期间使用其他有可能引起末梢神经毒性病变的药物；⑤无完全行为能力或遵医行为差者；⑥不能按要求进行治疗或治疗中断者。将60例患者用随机抽样法分为观察组和对照组，每组各30例。观察组，男18例、女12例；年龄40～73岁，平均年龄(64.47±3.70)岁；其中胃恶性肿瘤患者5例、直肠恶性肿瘤患者10例、结肠恶性肿瘤患者15例。对照组，男20例、女10例；年龄45～74岁，平均年龄(63.33±4.82)岁；其中胃恶性肿瘤患者5例、直肠恶性肿瘤患者8例、结肠恶性肿瘤患者17例。2组患者性别、年龄、发病部位比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

2组患者采用相同的化疗方案，均使用L-HOP、亚叶酸钙和氟尿嘧啶。L-HOP按照85mg/(m2·d)加入500 mL的5%葡萄糖中，化疗第1天静脉滴注，静脉滴注时间要超过2 h；将2 400 mg/m2的5-氟尿嘧啶加入全自动注药泵，持续泵入46 h；每2周重复，共化疗4个周期。

1.2.1 对照组

采用常规干预，即指导患者在化疗期间进行四肢保暖，至少戴手套及穿袜子1周，禁食生冷食物，使用温水刷牙及洗漱；避免接触金属物体，包括床栏及输液架；气温较低时外出需戴帽子和口罩。

1.2.2 观察组

在常规干预基础上增加恒温干预，具体操作为：静脉滴注L-HOP前30 min将患者四肢放在充好电的暖手宝里，直至L-HOP静脉滴注结束，暖手宝温度调至4档或5档(45℃左右)以患者感觉舒适为宜，倾听患者的主诉，并随时观察患者的依从性。每周期使用奥沙利铂化疗时都使用同样的方法干预，每日详细询问、观察、并记录周围神经毒性发生情况，持续至4个周期化疗结束。

1.3 疗效评定

观察患者化疗后感觉神经反应的程度并对其进行分级。根据Levi[3]专用感觉神经毒性分级评价标准进行判断：0级，无不良反应；1级，感觉障碍和或麻木(遇冷引起)，1周内可完全消失；2级，感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消失；3级，感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消失；4级，感觉异常或迟钝伴有功能障碍。

1.4 统计学方法

2 结果

4个化疗周期间，观察组患者神经毒性症状均轻于对照组。见表1～4。

表1 2组第1周期化疗后神经毒性比较 [例(%)]

注：Z=-2.924,P=0.003

表2 2组第2周期化疗后神经毒性程度比较 [例(%)]

注：Z=-2.360,P=0.018

表3 2组第3周期化疗后神经毒性程度比较 [例(%)]

注：Z=-3.008,P=0.003

表4 2组第4周期化疗后神经毒性程度比较 [例(%)]

注：Z=-2.133,P=0.033

3 讨论

奥沙利铂是一种广谱抗肿瘤药物，在治疗胃肠道肿瘤中应用效果较好，但在患者使用期间或使用后会产生神经毒性。Gramont等[4]研究表明，进展期结直肠恶性肿瘤使用奥沙利铂化疗时，神经毒性的发生率达68%。奥沙利铂所致的神经病变可分为两类：一类是急性短暂性神经毒性，出现在最初几次用药期间或用药后短时间内，表现为四肢末端麻木、对痛温触觉不敏感、遇冷会激发或加剧；另一类是剂量限制性、延迟性的神经毒性，一般随着累积剂量的增加强度增强[5-6]， 表现为四肢末端感觉麻木、迟钝、异常，甚至功能障碍。因此，在化疗期间减少患者神经毒性具有重要意义。

奥沙利铂的神经毒性与钠离子通道有关[7]。李新宇[8]用激光作为热光源可以减轻钠离子通道活性；因此可以认为通过温度可以抑制奥沙利铂产生神经毒性。冷刺激可诱发或加重其神经毒性，而热刺激可以舒缓肌肉，促进血液循环加速致痛物质的排出从而减轻或缓解疼痛[9]。李临英等[10]研究显示，温热还能改善周围神经的微循环和组织代谢，促进损伤的修复。

本研究结果显示，对照组发生神经毒性反应轻于对照组，表明恒温干预可以缓解奥沙利铂引起的神经毒性。李慧莉等[11]使用热疗机对化疗环境进行加热，化疗患者神经毒性的发生率为16%，表明热疗可以降低奥沙利铂引起的神经毒性反应；杨春娣[12]的实验结果表明，“温经散寒”可以缓解奥沙利铂的神经毒性，这与本实验的研究理论与结果类似。

国外有研究发现还原型谷胱甘肽[13]、钙镁合剂[14]、硫辛酸[15]、氨磷汀[16]药物均可减轻奥沙利铂的急性和迟发性神经毒性，可作为预防用药，但上述药物存在一定的弊端，比如不良反应较多、价格昂贵、效果不明显等。临床上应用卡马西平对患者进行化疗神经毒性预防，虽观察有一定疗效，但缺乏强有力证据支持，未得到广泛应用。热疗操作流程复杂，且费用较高。暖手宝价格便宜，操作安全方便，能使患者外周神经毒性反应减轻，增强对疾病治疗的信心，保证化疗顺利开展。此方法值得临床应用和推广。