达比加群酯在房颤患者长期抗凝中的安全性及有效性

郭攸胜 张焕基 李小玲 潘荣全 陈文浩 程开诚

中山大学附属第八医院心血管内科（广东深圳 518033）

心房颤动（atrialfibrillation，AF）是目前临床上最常见的的心律失常之一，临床常分为瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤，其中最常见为非瓣膜性房颤（NVAF）。房颤最为严重的并发症是缺血性卒中，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高［1］，而能有效降低房颤相关卒中致残和致死率关键是有效的抗凝治疗。目前临床应用较广泛华法林虽然抗凝疗效确切，但由于其治疗窗较窄、起效慢，剂量反应个体差异大，而且需要长期监测凝血功能等缺陷，严重影响其临床抗凝应用，致使临床仍有大部分需要抗凝治疗的患者未能进行抗凝治疗。近年来一系列新型口服抗凝药（new oral anticoagulants，NOACs）出现，逐渐成为临床抗凝治疗的新选择。其中以达比加群酯为代表的直接凝血酶抑制剂，具有半衰期短、无需监测INR及较少与其他药物发生相互反应等优点，临床上应用日益广泛。但其在国内临床应用时间尚短，国内长期临床应用安全性及有效性研究尚不多，本研究通过分析达比加群酯和华法林在非瓣膜病房颤长期治疗中的应用情况，研究达比加群酯抗凝治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 入组标准 随机入选2015年1月1日至2016年12月31日在我院心内科住院的非瓣膜性房颤患者112例，均＞18岁，未曾服用任何抗凝药物治疗，无抗凝禁忌症，所以患者入组前均根据房颤抗栓评分系统 CHA2DS2⁃VASc［congestive heart failure，hypertension，age ≥ 75（doubled），diabetes，stroke（doubled），vascular disease，age 65～74，and sex category（female），CHA2DS2⁃VASc］［2］进行评分，且积分均≥2分，有明确的抗凝指证后给予抗凝治疗，其中服用达比加群酯58例，华法林54例。所有患者的心房纤颤诊断均经心电图、心电监护或24 h动态心电图证实。

1.2 排除标准 （1）具有抗凝禁忌证；（2）心脏瓣膜病史（即人工瓣膜或有血流动力学意义的瓣膜病）；（3）入选前6个月之内发生严重的致残性卒中，或者前14天内发生的任何卒中；（4）严重的肾功能损伤（肌酐清除率＜ 30 mL/min）；（5）活动性肝病（谷丙转氨酶＞3倍正常值）；（6）排除急性心肌梗死、急性心包炎、急性心肌炎、甲状腺功能亢进；（7）入选前14 d有服用其他抗栓药物；（8）不能随访或中途更换抗凝药。

1.3 方法 根据患者服用抗凝药分为华法林对比组，达比加群酯观察组。观察组患者服用达比加群酯胶囊（规格均为110 mg）用法均为每次110 mg，每日2次，对比组华法林剂量根据患者INR情况个体化剂量给予，INR控制目标均为2.0～3.0，并对两组患者进行随访至少1年时间，随访内容包括患者抗凝用药情况、出血及血栓事件等内容。最后比较两组在年龄、性别、合并疾病、谷丙转氨酶（ALT）、血肌酐等一般情况，根据CHA2DS2⁃VASc积分及HAS⁃BLED［hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile international normalized ratio，Elderly（＞ 65 years），drugs/alcohol concomitantly，HAS⁃BLED］积分［2］情况，并对两组患者在抗凝治疗中的出现的主要出血事件、血栓栓塞事件及全因死亡率进行比较，评估达比加群酯的有效性及安全性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差进行描述，计数资料采用频数和构成比进行描述。计量资料的组间差异性比较采用两独立样本t检验进行分析；计数资料采用χ2检验进行分析，当理论频数小于5的个数超过25%时，采用Fisher确切概率法进行分析。本研究为双侧检验，检验水准为α=0.05，当P＜0.05时，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料 两组在年龄、性别、合并的慢性疾病及血谷丙转氨酶水平、肌酐等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料Tab.1 General condition between groups x±s

2.2 CHA2DS2⁃VASc积分及HAS⁃BLED积分情况 两组的CHA2DS2⁃VASc积分及HAS⁃BLED积分差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组的CHA2DS2⁃VASc积分及HAS⁃BLED积分情况Tab.2 The integration of CHA2DS2⁃VASc and HAS⁃BLED between the two groups x±s

2.3 对比两组血栓栓塞及出血事件情况 在随访中华法林组发生出血事件有5例，其中4例为消化道出血，1例为皮下局部瘀斑。4例消化道出血中2例为大出血，2例为轻度出血。达比加群酯组2例发生出血事件，其中1例发生脑出血及1例消化道出血，但两组出血事件差异无统计学意义（P＞0.05）。两组仅达比加群酯组发生1例血栓栓塞事件，差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，发生死亡病例情况，华法林组有7例，达比加群酯组3例，死亡率比较差异也无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组血栓栓塞及出血事件情况Tab.3 Thromboembolism and bleeding events in two groups

3 讨论

目前我国房颤患病率发病率约0.77%［3］，随着社会不断老龄化未来还会进一步增长，房颤患者的平均年龄也呈上升趋势，男性高于女性。房颤致死致残的主要原因是血栓栓塞性并发症，而卒中是最为常见的表现类型，降低卒中危害的关键防治措施就是抗凝治疗。因此，对房颤患者进行抗凝治疗是房颤治疗最主要的策略，我国2015年发布的心房颤动：目前的认识和治疗建议，已将房颤的抗凝治疗列为治疗策略的首位［4］。

华法林作为传统抗凝药，长期以来是房颤抗凝治疗的首选，其预防血栓栓塞事件有效性证据充分，且价格便宜，但受限于自身诸多缺点，如起效慢、治疗窗窄、易受药物及食物的影响，需要长期监测INR等，在国内房颤患者接受口服华法林抗凝仍比较低。根据全球抗凝治疗注册研究（GARFIELD）-中国亚组基线资料显示，CHA2DS2⁃VASc≥2分的房颤患者中只有28.3%接受抗凝治疗［5］，可见我国房颤患者大部分并未得到有效的抗凝治疗。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的代谢产物达比加群（Dabig⁃atran）。Dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断阻断了凝血瀑布的最后步骤及血栓形成［6］。RE⁃LY试验［7］是一项多中心随机临床非劣效性研究，结果发现达比加群110 mg组与华法林组的比较疗效相当而大出血风险降低，但目前国内仍缺乏中长期使用达比加群酯的临床资料。

本研究对两组患者进行至少1年时间以上的随访表明：达比加群酯组在出血事件、血栓血栓事件及全因死亡率比较差异无统计学意义，提示达比加群酯110 mg bid在非瓣膜性房颤房颤患者中抗凝的有效性不劣于华法林，有关出血安全性方面与华法林相当，但达比加群酯服用方便，不受食物影响，无需监测INR，且目前已纳入国家基本医保药物，价格较前明显下降，在提高患者抗凝依从性方面有明显优势。然而，本研究患者入选对象偏少，达比加群酯在国内长期应用的有效性及安全性有待更多临床数据进一步验证。