产前诊断2例Wolf-Hirschhorn综合征

张浔 范舒舒

(粤北人民医院 产前诊断中心，广东 韶关 512026)

Wolf-Hirschhorn综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)，又被称为4p-综合征，是由4号染色体末端缺失引起的一类染色体疾病，新生儿发病率为1/50 000，男女患者比例为1∶2。是由包括4p16.3在内的4号染色体短臂末端缺失而导致的一种罕见的染色体疾病。约70%的患者为新发缺失，只有10%～15%的患者其父母为染色体平衡易位携带者。在儿童期发现率较高，但产前发现并通过介入性诊断的病例少有报道。本文根据本院产前诊断中心诊治的2例孕妇产前超声异常，进而行脐血相关检查，并对相关文献进行复习，探讨 Wolf-Hirschhorn综合征的临床特点及致病基因，以提高对产前胎儿生长受限的认识。

1 病例摘要

1.1 病例1 患者郑某，女，26岁，G4P2E1，因“停经34+周，超声发现胎儿异常”前来产前诊断中心就诊。孕妇2014年足月顺产一男婴，体健。2011年因“胎儿先天性心脏病”孕6个月引产1次，引产胎儿未行产前诊断。宫外孕1次。此次妊娠未规则产检。根据早期B超核对孕周与停经周数相符。孕33+6周胎儿彩超发现:双顶径∶69mm(-8SD)，头围∶269mm(-4.5SD)，腹围∶235mm(-5.2SD)，股骨∶58mm(-2.7SD)，肱骨:53mm(-2SD)。胎儿后颅窝池宽约12mm;肾盂分离:左肾盂6.5mm、右肾盂6.2mm。胎儿头部MR平扫:①颅内结构未见明显异常;②脑外间隙稍宽大(正中矢状面小脑蚓部至枕骨内缘最大径约为12mm。双侧脑室形态正常。孕妇既往体健，孕前和孕期无服药史及有毒、有害物质接触史。孕妇丈夫体健，表型及智力均正常，为非近亲结婚，否认遗传病家族史。感染四项均阴性。诊断:妊娠34+周，胎儿小头畸形，胎儿生长受限，后颅窝积液。行羊膜腔穿刺，脐血染色体G显带核型分析:46，XN，der(4)(图1)。脐血染色体微阵列结果显示:①在4号染色体4p16.3位置发生缺失，片段大小约3.02Mb;②在10号染色体10q25.1-q26.3位置发生重复，片段大小约24.32Mb(图2)。考虑胎儿小头畸形、胎儿生长受限，充分告知患者及家属胎儿胎儿预后不良可能，等待产前诊断结果需要3周，期间随时可能临产分娩，经向医院伦理委员会申请讨论后，出具产前诊断证明书，遵从患者及家属意愿予终止妊娠。孕妇及家属协商后决定回当地引产。引产后可见胎儿头小，家属拒绝尸体解剖，胎儿其他脏器结构是否存在异常不详。产后追踪父母外周血染色体G显带核型分析:母亲染色体:46XX。父亲染色体:46.XY.t(4;10)(p16;q24)(图3)。

图1 病例1脐血染色体G显带核型分析46，XN，der(4)

图2 病例1脐血SNP检测4号染色体4p16.3位置发生缺失

图3 病例1父亲染色体G显带核型分析46.XY.t(4;10)(p16;q24)

病例2:患者丘某，女，27岁，G2P1E1，外院不定期产检，于8月底外院超声提示胎儿发育异常(具体不详，未见单)。8月30日(孕36+周)我院胎儿Ⅰ级彩超及9月1日胎儿Ⅲ级彩超均提示:双顶径79mm(-3SD)，头围289mm(-4.3SD)，腹围255mm(-5.8SD)，股 骨 59mm(-4.3SD)，肱 骨 50mm(-5.5SD)，体重1580g+237g，羊水暗区21mm，羊水指数36mm，胎儿双侧肾脏回声大小分别是:23mm×12mm(左侧)，24mm×12mm(右侧)，心胸比例大于1/2。考虑胎儿生长受限、多脏器发育异常、羊水过少，充分告知患者及家属胎儿胎儿预后不良可能，等待产前诊断结果需要3周，期间随时可能临产分娩。经向医院伦理委员会申请讨论后，出具产前诊断证明书，遵从患者及家属意愿予终止妊娠。患者及家属反复商量后要求引产，且行羊膜腔穿刺脐血检查。胎儿娩出后明显小于孕周，外观无明显畸形，患者拒绝行尸体解剖。脐血染色体G显带核型分析:46，XN。脐血染色体微阵列结果显示:发现4号染色体短臂末端4p16.3p16.1位置发生缺失，片段大小约6.9Mb，包含98个基因。该缺失区域包含“Wolf-Hirachhorn综合征”[OMIN#194190]关键区域(图4)。追踪其父母双方染色体G显带核型分析未见异常。

图4 病例2脐血SNP检测4号染色体4p16.3p16.1位置发生缺失

2 讨论

Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)是由于4号染色体短臂末端缺失所引起的一种较为罕见的染色体病，关键区域在染色体4p16.3的165kb范围内，与4号染色体短臂末端多种基因的丢失有关，因此也称为4p-综合征[1]。WHS具有特殊面容:“希腊头盔样面容”，头小而长，前额突出，一直延伸到前额的鼻梁、高前额、宽眼距、短人中、小颌等。中线头皮缺陷。眼距宽，内眦赘皮，鹫形鼻，高眉弓直通眉心，人中深、短，下颌小而后缩。耳大且低，结构简单。掌纹复杂，脚趾不规则。生长发育障碍、智力低下、肌张力减退、癫痫、先心病、骨骼畸形等各种异常。于1965年由 Wolf和 Hirschhorn等[2]首次报道。Zollino W等[3]对80例WHS患者研究分析，根据丢失片段的大小将 WHS基因表型分为3种类型:①缺失小于3.5Mb，引起轻微的表型效应，不会有严重的畸形，这种类型可能临床不易诊断。②缺失一般是在5～18Mb，是较为常见的类型，可在很大程度上表现出WHS的表型特征。③有一个很大片段的缺失，在22～25Mb范围，可引起严重的表型效应，基本上可做出明确诊断，是典型的WHS综合征的表现。那么本院检查出的这两个病例，根据表型分类:①“病例1”缺失范围3.02Mb，属于第一种类型，但据产前超声提示胎儿表型明显，畸形情况严重，所以得知基因缺失的大小和表型的轻重不一定相对应。②“病例2”缺失范围6.9Mb，属于第二种类型，孕期超声提示该胎儿明显小于孕周，且有肾脏、心脏发育异常。

文献报道，85%～90%的 WHS患者4号染色体的缺失源自新发生的突变，在开始形成生殖细胞(卵或精)或胚胎早期发育过程中随机出现的染色体缺失。10%～15%是家族遗传性的，其亲代一方为携带者，即4号染色体与其他染色体的重排，也称做平衡易位，没有遗传物质的改变，这种情况通常表型正常，然而当其只将异常的4号染色体传给子代时，则形成了不平衡的易位，导致上述基因的丢失而表现为Wo1f-Hirschhorn综合征[4|，这种家族遗传性的异常染色体，33%来自父方，67%来自于母亲。本院2个病例，前者父母双方表型正常，母亲染色体为正常核型，父亲染色体为t(4;10)(p16;q24)，符合平衡易位携带者父亲遗传导致的4号染色体短臂末端缺失产生。后者父母双方染色体核型分析未见异常，则考虑新发突变。

针对WHS的典型临床症状，在产前诊断中无法一一核对，从本院2两个病例得出“胎儿生长受限”、“小头畸形”、“羊水过少”等特殊情况可以提醒我们很可能存在胎儿染色体异常，需要进一步检查。总结经验，临床上对于超声提示胎儿畸形的病例应积极行产前诊断，综合常规G显带核型分析、微阵列技术，提高微缺失、微重复的诊断率，以便患者得到及时的诊断及准确的遗传咨询。