ATG联合环孢素A治疗重型再生障碍性贫血近期疗效分析

徐方

中国科学技术大学附属第一医院省立医院西区（安徽省肿瘤医院），安徽合肥 230000

再生障碍性贫血是一种获得性的骨髓造血功能衰竭 性疾病，可简称为再障，是一种患者T淋巴细胞功能发生异常而导致骨髓造血组织成为靶器官的免疫性疾病。在再生障碍性贫血患者的临床治疗中常采取的治疗方式为骨髓移植以及免疫抑制[1]。再生障碍性贫血可以分为重型再生障碍性贫血和非重型再生障碍性贫血，其中重型再生障碍性贫血患者死亡的几率较高[2]。目前在重型再生障碍性贫血患者的临床治疗中常采取的治疗方式为造血干细胞移植和免疫抑制两种，其中首选的治疗方式为异基因造血干细胞移植，但是由于造血干细胞移植具有配型困难以及价格高昂的缺点，因此在临床上较多采取的治疗方式为免疫抑制[3]。联合免疫抑制是应用于无条件行造血干细胞移植患者的主要治疗方式，且在临床治疗中给予患者抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A的药物治疗取得的治疗效果较好，且应用率也较高[4]。该次研究探讨该院2012年4月—2017年6月收治的50例重型再生障碍性贫血接受抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A治疗后的近期效果，研究具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该次研究对象选取在该院接受治疗的重型再生障碍性贫血患者50例，患者经过常规骨髓穿刺活检以及骨髓涂片检查已经被确诊为患有重型再生障碍性贫血。其中包括31例男性患者以及19例女性患者，年龄为1～14岁，平均年龄为（6.6±3.9）岁。病程为1～12个月，平均病程为（5.36±0.86）个月。其中患有重型再生障碍性贫血I型、II型或者依赖成分输血的患者分别为26例、12例以及12例。该次研究对象排除存在骨髓增生异常综合征以及阵发性睡眠性血红蛋白尿等病症的患者，且均已签署相关知情同意书。该次研究在已获得伦理委员会的批准后进行。

1.2 研究方法

所有患者均接受抗胸腺细胞球蛋白（批准文号：国药准字S10830001）（ATG）联合环孢素A（批准文号：国药准字H10960121；）的治疗，将兔源ATG（复宁）（批准文号：国药准字S10870083；）2.5～3.75 mg以及猪源ALG （中国产）（批准文号：国药准字H10960123；）20～30 mg通过中央静脉置管给予患者12～18 h/d的静脉滴注治疗，患者接受连续5 d的治疗。在患者接受ATG治疗之前应该给予患者皮试检验，将一支ATG/ALG十分之一的量加在100 mL的生理盐水中给予患者1 h的静脉滴注治疗，观察患者是否有过敏反应的发生。如果结果显示为阳性，则需要立即停药并且给予患者抗过敏治疗；如果结果显示阴性则给予患者ATG治疗。患者的床旁应该备用肾上腺素以及气管切开包。在患者接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素A治疗的期间应该保持患者的血小板水平处于10×109/L的水平之上，但是需注意抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和血小板不能同时灌注。在患者第一次接受胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素A的治疗时，如果治疗效果不明显或者病情复发可以给予患者第二次治疗，两次治疗时间需要间隔6个月。在给予患者第二次治疗时需要选用另一种属来源的ATG/ALG，从而减小患者出现血清病和过敏反应的可能性。给予患者浓度为3 mg/kg环孢素A的静脉滴注治疗，滴注时间为24 h，根据药物的浓度对环孢素A的用量加以调整，如果患者的胃肠道功能有所好转，则将环孢素A的服用方式改为口服，剂量改为静脉量的2倍。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A可以同时使用，也可以在患者停止服用肾上腺皮质激素后，即在抗胸腺细胞球蛋白（ATG）蛋白使用4周后开始使用。在治疗期间需要将环孢素A的浓度保持在固定的水平，对于成人来说为150～150 μg/L，对于老年和儿童来说为100～150 μg/L，其中环孢素A的峰浓度保持在200 μg/L上患者的治疗效果最好，且维持时间需要保持在6个月以上。在治疗效果稳定之后还需要连续给予患者至少12个月的治疗。

1.3 观察指标

对患者的治疗效果，白细胞和血小板的恢复时间，治疗后1年复发率加以对比分析。检测患者在治疗前后的免疫细胞水平和红细胞水平。对患者的临床总有效率加以对比，完全缓解：患者的出血以及贫血的症状消失，随访一年没有复发的情况发生。部分缓解：贫血和出血的症状得到了显著改善，并且不依赖输血治疗，在进行随访后患者的病情会稳定3个月。无效：在治疗后，患者的出血和贫血症状得到了显著改善。临床总有效率为完全缓解和部分缓解二者之和。对患者的不良反应和复发状况加以对比。

1.4 统计方法

数据用SPSS 17.0统计学软件进行处理，其中临床总有效率以及不良反应发生率采用χ2检验进行分析，治疗前后的检测指标以及治疗前后的外周中T淋巴细胞亚群水平采用t检验进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床总有效率和不良反应发率生对比

在治疗后，患者完全缓解的例数为7例、部分缓解的例数为24例、无效的例数为19例，临床总有效率为62.0%。患者的白细胞恢复时间为15～48 d，中位恢复时间为30 d。血小板恢复时间为2～8个月，中位恢复时间为98 d。随访1年后有8例患者的病情复发，复发率为16.0%。发生不良反应的患者包括10例血清病、8例关节疼痛、13例发热、10例皮疹以及7例肾脏损害。

2.2 重型再生障碍性贫血患者在治疗前后的检测指标对比

在治疗后重型再生障碍性贫血患者的外周血白细胞计数、血小板计数和血红蛋白均显著优于治疗前，数据比较差异有统计学意义（P<0.05）。数据详见表1。

表1 重型再生障碍性贫血患者在治疗前后的检测指标对比（±s）

表1 重型再生障碍性贫血患者在治疗前后的检测指标对比（±s）

时间 白细胞计数（×109/L）血红蛋白（g/L）血小板计数（×109/L）治疗前（n=50）治疗后（n=50）t值P值2.31±0.23 5.34±0.42 10.68<0.05 70.53±9.43 112.28±10.31 7.48<0.05 32.19±10.41 127.45±11.27 9.61<0.05

2.3 重型再生障碍性贫血患者在治疗前后的外周血中T淋巴细胞亚群水平对比

表2 重型再生障碍性贫血患者在治疗前后的外周血中T淋巴细胞亚群水平对比（±s)

表2 重型再生障碍性贫血患者在治疗前后的外周血中T淋巴细胞亚群水平对比（±s)

时间 CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前治疗后t值P值32.16±6.51 37.38±7.26 3.69<0.05 31.31±7.10 28.15±6.96 2.85<0.05 1.07±0.58 1.36±0.63 6.24<0.05

3 讨论

再生障碍性贫血是由多种病因导致的骨髓造血功能障碍疾病，主要临床表现为贫血以及出血，该病发作时比较急促，且贫血的程度会呈现进行性的加重，患者伴随有出血倾向以及严重感染的几率较高[5]。在发病初期，患者的贫血症状不明显，但是随着病情的不断发展，患者几乎均有出血倾向，其可以导致患者患有败血症或者出现内脏出血，需要给予患者及时有效的治疗，否则患者会在6～12个月内死亡[6]。贫血性障碍患者的临床治疗中主要将接受抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A的治疗作为免疫抑制手段，尤其是重型障碍性贫血患者，其也用于干细胞移植前的预处理[7]。抗胸腺细胞球蛋白是一种血清抗体，其是人体胸腺导管等处的淋巴细胞免疫猪、兔以及马等动物后制得的一种免疫抑制剂。环孢素A是一种含有11个氨基酸的非细胞毒免疫抑制剂，其可以从真菌中获得，具有亲脂性[8]。

有研究表明，患者在接受抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A治疗时的治疗效果和接受抗胸腺细胞球蛋白治疗时相比要更加显著，患者的初次治疗反应率也得到有效提高，且患者在治疗前3个月内的外周血数值会显著提高，因此抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A在重型障碍性贫血患者的临床治疗中常作为基础用药[9]。抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A使用可以发挥两者之间的协同作用，同时使患者的服药期间的不良反应发生率显著降低。

在该次研究中，在治疗后，患者完全缓解的例数为7、部分缓解的例数为24例、无效的例数为19例，临床总有效率为62.0%。患者的白细胞恢复时间为15～48 d，中位恢复时间为30 d。血小板恢复时间为2～8个月，中位恢复时间为98 d。随访1年后有8例患者的病情复发，复发率为16.0%。患者的主要不良反应包括血清病、关节疼痛、发热、皮疹以及肾脏损害等。在治疗后重型再生障碍性贫血患者的外周血白细胞计数、血小板计数和血红蛋白均显著优于治疗前（P<0.05）。 在治疗后，患者的 CD4+、CD8+和CD4+/CD8+均显著高于治疗前，但是患者的CD8+显著低于（P<0.05）治疗前。有学者[10]关于抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A治疗重型再生障碍性贫血的研究中，患者的临床总有效率为75.0%，且治疗后的外周血中T淋巴细胞亚群水平和各项身体指标均得到了显著的改善，和该次研究结果相符。

综上所述，ATG联合环孢素A治疗重型再生障碍性贫血的临床疗效较为显著，且安全性更高，患者的血液和免疫功能也得到了较为显著的改善，值得临床推广。