益气活血补肾方对激素抵抗型肾病综合征患者SOCS及其相关炎性因子的影响

翟文豪 李香玲 王炎强 王树庆

(潍坊医学院附属医院肾内科，山东 潍坊 261031)

肾病综合征(NS)目前病理生理发病机制仍尚未明确，然而免疫系统的关键作用已成为当前的研究热点。不论原发性或继发性原因导致的NS，糖皮质激素仍是NS首选的金指标药物，激素抵抗型NS(SRNS)是与激素治疗反应相关的难治性NS的类型之一。糖皮质激素在治疗NS中通过抑制细胞与体液免疫发挥其生物学作用已获得认可，近来发现JAK/STAT信号通路及其调控因子参与了糖皮质激素治疗NS过程；且可能与蛋白尿状态的肾小球疾病进展密切相关；体外实验发现负荷尿蛋白可激活肾近端小管细胞的JAK/STAT信号通路及其调控因子；低蛋白血症可导致外周血白细胞SOCS表达〔1～3〕。祖国医学明确了NS本虚标实的病机，通过辨证论治指导临床治疗策略。我们既往研究证实了益气活血补肾方的多靶点、多环节作用机制及临床安全性与疗效〔4，5〕。而目前益气活血补肾方对调控JAK/STAT信号通路——SOCS及其相关炎性因子的报道甚少。本研究观察SRNS中药益气活血补肾方对SOCS及其相关炎性因子表达的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2009年6月至2014年6月门诊与住院患者43例，男23例，女20例，年龄24～71〔平均(59.53±11.71)〕岁，病程6～53〔平均(20.43±17.22)〕个月，随机分为治疗组23例，对照组20例。治疗组23例，男12例，女11例，年龄21～73〔平均(58.23±13.24)〕岁，病程5～55〔平均(21.24±18.41)〕个月，血尿素氮(BUN，8.37±1.59)mmol/L，血肌酐(Scr，117.67±23.71)μmol/L，并发症6例；对照组20例，男11例，女9例，年龄22～72〔平均(59.67±11.37)〕岁，病程6～54〔平均(21.35±18.41)〕个月，BUN(8.32±1.45)mmol/L，Scr(116.71±26.31)μmol/L，并发症4例。 两组年龄、性别、病程、肾功能情况、并发症等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入、排除标准 原发性NS患者经8 w泼尼松1 mg·kg-1·d-1治疗后蛋白尿仍大于3.5 g/d，血浆白蛋白小于30 g/L，未使用免疫抑制剂〔6，7〕。排除标准：①狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、乙型肝炎相关性肾炎等继发性NS患者；②合并严重心、脑、肝、肺及造血系统等原发疾病或影响其生存的其他严重疾病；③存在激素应用禁忌证者；④出院后失访或治疗中出现严重并发症而被迫停药或接受其他治疗者。

1.3治疗方法 对照组：泼尼松1 mg·kg-1·d-1，8 w后逐渐减量，每2 w减10%，直至10 mg/d。治疗组：在上述治疗的基础上加服益气活血补肾方〔4，5〕：山药20 g，枸杞15 g，茯苓15 g，丹参15 g，党参20 g，黄芪30 g，当归15 g，桃仁12 g，红花10 g，川穹12 g，益母草15 g，泽泻15 g，墨旱莲15 g，山茱萸10 g，金樱子12 g。随症加减，每天1剂，水煎服，4 w 1个疗程。所有患者予低盐低脂、优质蛋白饮食，降血脂、控制血压及对症支持等治疗。

1.4观察指标 治疗前后检测24 h尿蛋白、BUN、Scr、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)；酶联免疫吸附试验(ELISA)检测治疗前后两组血清SOCS1、SOCS3、SOCS5、白细胞介素(IL)-6、IL-20。

1.5统计学方法 应用SPSS16.0软件进行t、F及χ2检验。

2 结 果

两组治疗后血清白蛋白明显升高，24 h尿蛋白、BUN、Scr，TG、TC均显著下降(P<0.05)；对照组与治疗组SOCS3、SOCS5、IL-6均显著降低，IL-20显著升高(P<0.05)，治疗组较对照组改善明显(P<0.05)。见表1，表2。

表1 两组治疗前后肝肾功能指标比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05，下表同

表2 两组治疗前后SOCS及其细胞因子水平比较

3 讨 论

JAK/STAT通路参与了机体内关键细胞的重要过程，如细胞生长、分化、增殖和免疫功能调节等，其功能的发挥受多种胞质蛋白的影响，如细胞因子信号抑制蛋白SOCS家族，是JAK/STAT信号通路的负反馈调节器，能及时引发细胞因子或生长因子发挥来自细胞因子/生长因子受体或信号蛋白直接关联的抑制作用，从而导致受体复合物蛋白酶体的降解及信号的终止，目前通过对机体免疫、炎症、肿瘤等疾病的探讨，发现SOCS对免疫反应及疾病进展的影响取决于上下游的诸多因素，其变化在于SOCS调控JAK/STAT信号通路的结果〔8～10〕。本研究显示益气活血补肾方与激素合用可提高临床疗效，具有一定的协同作用，与方剂中各组分发挥机体免疫调节功能，抑制氧化应激、清除自由基，改善脂代谢紊乱，降低尿蛋白、血黏度，改善微循环、保护肾小球基底膜，减轻循环免疫复合物的沉积，减轻肾小管间质损伤、小球纤维化等作用相关〔4，5〕。本研究结果还显示激素影响激素抵抗型NS患者机体的免疫过程，SOCS3、SOCS5、IL-6及IL-20参与了SRNS患者病变发生、发展过程；SOCS3、SOCS5、IL-6及IL-20表达含量的变化提示患者存在SRNS，为寻找SRNS发生、发展的特异性分子标志物、治疗靶点、预后评估提供了依据；益气活血补肾方通过弥补激素抑制机体免疫反应及调控SOCS及其相关炎性因子改善患者临床症状，提高治疗效果。由于SOCS及其相关炎性因子在SRNS发病机制中的研究报道较少，且临床纳入研究病例数较少，还需进一步研究证实。