血塞通注射液与常用抗菌药物配伍的稳定性考察

张 民，李秀娟，徐思羽，刘效栓，李 莉，王 炯，顾万红

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

血塞通注射液是用从五加科人参属植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根茎中提取的三七总皂苷制成的灭菌水溶液，主要成分为人参皂苷 Rb1、Rg1、Rd、Re 及三七皂苷 R1等，具有活血祛瘀、通脉活络之功效。临床主要用于瘀血阻络之动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞［1］。随着血塞通在临床上的广泛应用，其不良反应也屡见报道，在2015年国家药品不良反应监测年度报告中血塞通注射液位于中药注射剂报告数量的第3位，报告指出合并用药可能会加大中药注射剂的安全风险［2］附录44，68-73。笔者选用临床常用抗菌药物与其配伍以考察溶液变化，现报道如下：

1 仪器与药品

1.1 仪器 ZWF-J6型激光注射液微粒分析仪(天津市天河医疗仪器研制中心)；PHS-3C型酸度计(杭州奥利龙仪器有限公司)；标准比色液及纳氏比色管。

1.2 药品 5%葡萄糖注射液(5%GS，中国大冢制药有限公司，批号：9C80C)、0.9%氯化钠注射液(0.9%NS，四川科伦药业有限公司，批号：N120417061)、血塞通注射液(云南植物药业有限公司，批号：20110909)、注射用头孢唑林钠(哈药集团制药总厂，批号：B120433414)、注射用头孢曲松钠(台湾泛生制药厂股份有限公司，批号：1206029)、注射用头孢他啶(海南海灵化学制药有限公司，批号：1206154)、注射用头孢西丁钠(深圳致君制药有限公司，批号：129120601)、氨曲南(海南新中正制药有限公司，批号：120301)。

2 测定方法

2.1 溶液配制 根据《中国药典·临床用药须知》(2010年版)和药品说明书及临床使用习惯，以5%GS、0.9%NS为溶媒分别配制阴性对照液(血塞通注射液和5种抗菌药物1次临床常用剂量分别加入到2种溶媒中制得)和实验溶液(血塞通注射液分别加入到5种抗菌药物溶液中制得)。

2.2 测定方法 按照《中国药典》pH值测定法、溶液颜色检查法、澄清度检查法、不溶性微粒检查法中的光阻法［2］176，181，183，207，831，以 5%GS、NS 为空白液，采用酸度计、纳氏比色管、激光注射液微粒分析仪等，对空白液、阴性对照液、实验溶液分别静置 0、1、2、3、4 小时后依法测定。

2.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件处理数据，计量资料以(±s)表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

空白液(A0：5%GS、B0：0.9%NS)、阴性对照液(A1：5%GS+ 血塞通、A2：5%GS+ 头孢唑林钠、A4：5%GS+ 头孢曲松钠、A6：5%GS+ 头孢他啶、A8：5%GS+头孢西丁钠、A10：5%GS+ 氨曲南、B1：0.9%NS+ 血塞通、B2：0.9%NS+ 头孢唑林钠、B4：0.9%NS+ 头孢曲松钠、B6：0.9%NS+ 头孢他啶、B8：0.9%NS+ 头孢西丁钠、B10：0.9%NS+ 氨曲南)、实验溶液(A3：5%GS+头孢唑林钠+血塞通、A5：5%GS+头孢曲松钠+血塞通、A7：5%GS+ 头孢他啶 + 血塞通、A9：5%GS+ 头孢西丁钠+血塞通、A11：5%GS+氨曲南+血塞通、B3：0.9%NS+头孢唑林钠 +血塞通、B5：0.9%NS+头孢曲松钠+血塞通、B7：0.9%NS+头孢他啶+血塞通、B9：0.9%NS+ 头孢西丁钠 + 血塞通、B11：0.9%NS+ 氨曲南 + 血塞通)分别静置 0、1、2、3、4 小时后测定的溶液颜色、澄清度均无明显变化，符合《中国药典》相关要求［2］831；pH值、不溶性微粒变化见表1—2。

表1 以5%葡萄糖注射液为溶媒的pH值、不溶性微粒测定

表2 以0.9%氯化钠注射液为溶媒的pH值、不溶性微粒测定

实验结果显示，以5%GS为溶媒，注射用头孢他啶、注射用头孢西丁钠与血塞通注射液配伍后不溶性微粒数目变化较大；以0.9%NS为溶媒，注射用头孢他啶与血塞通注射液配伍后不溶性微粒变化较大，差异均有统计学意义。以5%GS为溶媒，注射用头孢他啶与血塞通注射液配伍后pH值变化幅度最大，为0.35；以0.9%NS为溶媒，注射用头孢西丁钠与血塞通注射液配伍后pH值变化幅度最大，为0.31。通过以上实验，说明注射用头孢他啶与血塞通注射液配伍，无论以5%GS还是0.9%NS为溶媒与配伍前比较均不稳定；而以0.9%NS为溶媒，注射用头孢西丁钠与血塞通注射液配伍后稳定性较差。

4 讨论

中药注射液(TCMI)是我国传统中医药发展的产物，具有生物利用度高、作用迅速、无消化道吸收过程等优点，已广泛应用于临床，尤其是血塞通等活血化瘀类中药注射剂在治疗高血压、冠心病、糖尿病、骨折、颈椎病等多种疾病中均得以应用。在临床上，TCMI常与抗菌药物等多种药物同时使用，由于其成分复杂，若配伍不当，常会致溶液产生不溶性微粒、同时pH值、澄明度、颜色等理化性质也会发生改变，进而影响疗效，甚至产生静脉炎、静脉栓塞、过敏和热原样反应等不良反应［3-6］。

虽然本实验研究结果显示头孢唑林钠、头孢曲松钠、氨曲南等抗菌药物在5%GS和0.9%NS中与血塞通注射液配伍后放置4小时以内溶液颜色、澄明度、pH值、不溶性微粒均相对稳定。但是毕竟体内外环境存在较大差异，且中药注射剂多为复方成分，药物进入人体后发生还原、氧化、缩合、水解等反应，其吸收、分布、生物转化、排泄等过程受年龄、性别、遗传、精神、病理等多种因素的影响，以及体内代谢酶和免疫系统等存在的个体差异，使得抗菌药物和中药注射液合用时在人体内存在诸多不可预知的结果［5-6］。

国家中医药管理局于2010年6月发布的《中成药临床应用指导原则》也对临床使用中药注射剂做出了相应规定，要求临床同时使用2种或2种以上中药注射剂时，严禁混合配伍，应分开使用。临床中、西药注射剂联用时应谨慎考虑2种药物的使用间隔时间以及药物相互作用。给药时尽可能选择不同的给药途径(如穴位注射、静脉注射)，如必须同一途径用药时，应将中、西药分开应用。使用同一输液器静脉给药时应在2组输液间充分进行冲管，尽可能的避免药物相互作用的发生。在临床使用中药注射剂时，还应依据国家食品药品监督管理总局批准的药品适应症、用法用量选择用药，减少超说明书用药。通过以上措施，尽量减少药物相互作用和不良事件的发生。