西妥昔单抗治疗RAS野生型结肠癌骨髓转移二例

杨宇晨 汪佼佼 张敬东 曲秀娟 曲晶磊 陈颖 刘云鹏 刘静

结肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，以血行转移至肝脏及肺多见，其次为淋巴转移和种植转移，血行转移至骨髓在临床上极为少见，对其治疗的报道及相关经验亦较少［1］。结肠癌患者在确诊骨髓转移时已属疾病晚期，由于骨髓储备差，造血功能受到影响，对放化疗的耐受性差，临床上对该类患者的治疗极为棘手，绝大多数患者仅接受姑息治疗，预后极差，生存期短。本文介绍本科应用西妥昔单抗治疗RAS野生型结肠癌骨髓转移患者2例，分析其临床资料及治疗经过，并对相关文献进行复习。

一、病例简介

（一）病例一

患者，女，63 岁，因腹痛、恶心呕吐于2014年11月就诊于中国医科大学附属第一医院，行肠镜检查提示肝曲不规则增生，表面溃疡，病变位于转弯处，病理：结肠腺癌。腹部CT提示肠梗阻，腹腔多发淋巴结肿大（图1A～1D），因肠梗阻于2014年12月1日行右半结肠癌姑息性切除术。术后病理提示：（结肠）低分化腺癌，浸润生长至外膜，淋巴结转移癌（8/15）。免疫组化：CK（＋），CA199（-），CDX-2（＋），Ki-67（局部5%＋）。术后分期：pT4aN2bM1b。术后予奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案化疗6周期，疾病稳定（stable disease，SD）。2015年5月行胸部和腹部计算机断层扫描技术（computer tomography，CT）提示椎体骨质破坏，骨放射性核素电子扫描提示全身骨骼多发代谢增高，临床诊断为骨转移癌，疾病进展，一线无疾病进展生存时间（progression free survival，PFS）为5个月。因疼痛剧烈，行胸椎、腰椎及骨盆姑息放疗，同时给予唑来膦酸对症治疗。后完善基因检测，提示大鼠肉瘤病毒（rat sarcoma virus，Ras）基因及快速加速型成纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，Raf）基因为野生型，遂于2015年7月始予二线伊立替康联合西妥昔单抗治疗5周期，期间疗效评价疾病稳定。2015年12月8日实验室检查示血红蛋白73 g/L，血小板107×109/L，较前有所下降，予重组人促红细胞生成素、输注红细胞等对症治疗后贫血无明显好转，且血小板进行性下降。复查骨放射性核素电子扫描提示骨转移病灶较前明显增多，疾病进展。行骨髓穿刺及骨髓活检，提示骨髓转移癌（图2）。后给予输血、营养支持等治疗，但患者病情迅速恶化，血小板及血红蛋白进行性下降，于2015年12月27日死于全身脏器衰竭，自骨髓穿刺活检确诊为骨髓转移癌至死亡仅19天，总生存时间为12个月。

（二）病例二

患者，男，64岁，2016年2月因胸痛，发热及贫血就诊于中国医科大学附属第一医院，行骨放射性核素电子扫描提示全身骨骼多发代谢增高，恶性病变骨转移可能性大。全身正电子发射断层扫描技术（positron emission tomography，PET）-CT扫描提示降结肠脾区占位性病变，周身骨骼及骨髓腔内弥漫性代谢升高，提示骨及骨髓转移可能性大。遂行骨髓穿刺及活检，病理证实为骨髓转移癌。完善肿瘤组织基因检测提示，Ras基因及Raf基因为野生型，因患者体力差，于2016年3月始行单药卡培他滨联合西妥昔单方案治疗，共6周期，期间评价疗效提示疾病SD，患者疼痛、发热及贫血等症状均明显好转。2016年7月患者周身疼痛加重，再次出现发热，伴排便不畅，再次行外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA） 多基因检测，提示Ras基因转变为突变型，考虑到西妥昔单抗可能耐药，遂停用西妥昔单抗，拟行奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案化疗，但患者体力迅速下降，一个月后死于全身脏器衰竭，总生存时间6个月。

二、讨论

骨髓组织是由血管和发育不同阶段的各类细胞及特殊的网状结构结缔组织构成，骨髓血管为独特的窦状结构，癌细胞易于停留。骨髓转移瘤的原发肿瘤各家报道不一，国外以乳腺癌、前列腺癌多见，肠癌少见［1］。有文献表明，我国以胃癌、肺癌居多，乳腺癌、前列腺癌次之，原发部位不明者占48%［2］。关于结肠癌发生骨髓转移者国内外均罕有报告，日本从1984年到2013年近30年间仅有27例病例报道［3］。事实上，早期结肠癌患者即可伴有无症状的骨髓微转移，一项前瞻性研究结果提示，I～III期结肠癌骨髓微转移的比例为38%，伴有骨髓微转移者生存时间明显缩短［4］。

骨髓转移无典型症状及表现，临床上难以早期发现。除外原发恶性肿瘤表现之外，骨髓转移最多见的是骨骼疼痛，其次为不同程度的贫血，部分伴有不明原因发热。伴有骨髓转移的结直肠癌预后极差，国外文献报告，中位生存时间多不足半年［5］。近年来随着分子靶向药物的问世，国外也有个案报告应用靶向药物治疗肠癌骨髓转移的经验，生存时间有所延长，最高可达22个月［3，6］。本文中两例结肠癌患者主要症状均为骨痛、贫血，Ras基因和Raf虽为野生型，但恶性度高，疾病进展迅速，且患者一般情况较差，难以耐受强烈治疗。经单药化疗联合西妥昔单抗靶向治疗后，骨痛等症状好转，毒副反应可耐受。虽然患者自确诊骨髓转移至死亡时间较短，但治疗期间患者病情稳定，生存质量得到改善。结合文献和治疗经验，结肠骨髓转移发病率低，当患者存在骨痛以及难以纠正的贫血时，应考虑行骨髓穿刺明确病因，一旦确诊后，在积极对症支持治疗的同时，还应选择耐受性好的个体化治疗方案，如西妥昔单抗和贝伐珠单抗等靶向药物治疗，以期达到改善患者生存质量，延长生存时间的治疗目的。

图1 手术前腹部CT影像表现：图1A 结肠肝曲管壁增厚，管腔明显狭窄；图1B～1D 增大的腹腔淋巴结的CT表现图2 骨髓活检图片。部分区域可见较多一类细胞，胞体大小不等，胞浆较丰富，核大小不等，核呈圆形、类圆形，染色质较粗，部分细胞可见核仁，多呈腺泡样及成巢分布。可见少量粒系、红系细胞，未见巨核细胞