线粒体形态与功能改变在肿瘤中的研究进展

郑弘毅　吴雄健　杨建芬　张克　刘瑶

[摘要]线粒体是细胞能量代谢、物质合成以及死亡的调控中心。在肿瘤发生与发展中，线粒体作为重要的调控者，极大影响着肿瘤的增殖、迁移、分化、侵袭等生物学行为。了解肿瘤发生与发展过程中线粒体形态与功能的改变及其调控机制，无疑是把线粒体作为新一代癌症治疗靶点的关键，本文综述线粒体与肿瘤发生发展的研究进展，阐明二者之间的密切联系。

[关键词]线粒体；代谢重编程；氧自由基；线粒体DNA；肿瘤

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）6（a）-0036-05

[Abstract]Mitochondria are the regulatory center for cellular energy metabolism，substance synthesis，and death.In the development and progression of tumor，mitochondria as an important regulator，have a significant impact on the biological behaviors including tumor proliferation，migration，differentiation，and invasion.To approach the changes of mitochondrial morphology and function，as well as their regulatory mechanism in the development and progression of tumor，will undoubtedly be the key to using mitochondria as a new generation of cancer therapeutic target.In this paper，the advances in the role of mitochondria in tumor development and progression are reviewed，in an attempt to elucidate the close association between them.

[Key words]Mitochondria；Metabolic reprogramming；ROS；Mitochondrial DNA；Tumor

1956年，Warburg提出针对线粒体的细胞癌变二项理论：癌变的第一相是细胞呼吸功能不可逆性损伤，紧随其后的第二相是细胞利用发酵产能，以此缓解线粒体呼吸功能受损所导致的能源紧张，从而得以维持自身的结构和存活[1]。过去认为，肿瘤细胞有氧呼吸存在不同程度的损伤，线粒体功能的不可逆性损伤是所有肿瘤的共同起因。随着研究的深入，Warburg效应在越来越多的肿瘤中得以证实，然而，相关研究表明绝大部分肿瘤细胞中线粒体仍保留完整的功能，作为细胞的压力感受器与效应器，在长期缺氧、营养物质匮乏、各种癌症治疗手段所造成的恶劣微环境下，线粒体自身形态与功能的转变在肿瘤的发生与发展中发挥了极大的作用。本文总结在肿瘤发生与进展中线粒体生物合成、代谢重编程、ROS生成与DNA的变化，阐述其调控细胞死亡、能量代谢与氧化应激的作用。

1线粒体生物合成

线粒体是一种具有高度动态结构并伴随持续融合与分裂的细胞器，线粒体动态变化保证其在运动、饥饿、缺氧等多种外界环境刺激下维持数量、结构与功能的稳定。线粒体质量由生物合成与自噬两种途径共同调控，其生物合成主要依靠核基因（nuclear DNA，nDNA）与线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的共同作用[2]，线粒体异常的动态变化能促进肿瘤的形成。肿瘤的组织类型，发展阶段，代谢方式与微环境的改变影响着线粒体的合成， 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α（peroxisome proliferators activated receptor-gamma coactivator 1a，PGC-la）是由染色体4P15.1区域基因编码的一种核受体刺激因子，其在线粒体生物合成中发挥了重要作用[3]。线粒体感知细胞营养供给缺乏或能量失衡时释放的受损信号，通过过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）等诱导PGC-1α转录激活。激活的PGC-1α可与核呼吸因子-1/2（nuclear respiratory factor-1/2，NRF-1/2）结合，上调其表达，进而转录激活线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）促进线粒体生物合成并增强线粒体呼吸链氧化磷酸化，保障肿瘤细胞快速增殖的代谢所需[4]。体内研究表明，循环肿瘤细胞其线粒体合成和呼吸作用增强，而沉默PGC-1a后，循环肿瘤细胞的线粒体数量和代谢明显下降[5]。因此，PGC-1a介导的线粒体生物合成或许有助于促肿瘤的转移的潜在可能。动力相关蛋白1（dynamin related protein1，DRP1）是线粒体分裂的主要调节蛋白，视神经萎缩蛋白1（Optic Atrophy 1，Opa1）和线粒体融合蛋白-1/2（mitofusins-1/2，MFn-1/2）则分别参与线粒体内外膜的融合。在肺癌、神经胶质瘤、乳腺癌等多种肿瘤中均发现Drp1表达升高[6-8]。Drp1通过调节线粒体再分布及细胞板状伪足的形成调控肿瘤细胞的迁移与浸润。在肿瘤细胞中，线粒体融合能延缓细胞色素C的释放，使肿瘤细胞具有更强的抗凋亡能力，Santin 等研究发现线粒体融合有助于小鼠神经母细胞瘤B50对顺铂的耐药性[9]。Caino等研究表明伸展蛋白（syntaphilin，SNPH）能促進Mfn1/Mfn2的表达从而抑制胶质瘤细胞LN229及前列腺癌细胞PC3的转移[10]。Choudhary等[11]研究表明线粒体钙离子泵抑制剂CGP317157通过促进Mfn1的泛素化降解，进而增加了CGP介导的前列腺癌LNCaP细胞凋亡。因此，线粒体的动态变化或许是肿瘤转移与生存的关键之一。

2线粒体自噬与凋亡

线粒体自噬是一种清除受损线粒体的复杂过程，受到Atg、BNIP3、Parkin等多种蛋白的调控。在氧化损伤、营养缺乏、细胞衰老等外界刺激的作用下，细胞内的线粒体发生去极化损伤，损伤的线粒体被自噬体包裹呈递至溶酶体，使得受损线粒体降解，从而维持细胞的稳定。对于肿瘤而言，线粒体自噬是一把双刃剑。在肿瘤发生早期，线粒体自噬有助于维持正常代谢，防止细胞的应激和基因组损伤，抑制肿瘤的发展；肿瘤晚期，增强线粒体自噬能提高细胞对低氧、营养缺乏、抗肿瘤治疗的耐受，维持细胞的生存，促进肿瘤的发展[12]。因此，在肿瘤的早期诱导自噬可能是肿瘤治疗的新理念。线粒体自噬主要由pink1/PARKIN通路激活线粒体膜的去极化实现。Parkin缺乏的小鼠存在线粒体自噬缺陷，易于发展为自发性肝癌，而在多种肿瘤模型中Parkin的缺失使得肿瘤的发生率大大升高[13]。另一途径通过HIF-1a作用于BCL-2以及腺病毒E1B 19 kDa，BNIP3和BNIP3类似物（BNIP3L/NIX）实现，BNIP3和NIX在多个肿瘤模型中被确定为抑癌因子[14]。

凋亡信号的异常导致细胞发生恶性转化，死亡受体介导的外源性途径与线粒体参与的内源性途径是细胞凋亡的的主要途径。线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是由线粒体外膜间多个蛋白质（VDAC、ANT、Cyp-D）组成的复合通道，是线粒体调节细胞凋亡的关键。己糖激酶Ⅱ（hexokinase-Ⅱ，HK-Ⅱ）是糖酵解的限速酶。研究表明其在多种肿瘤组织中表达升高。Robey等研究发现HK-II可以阻断Bax与VDAC结合，抑制mPTP开放与细胞凋亡[15]。缺氧条件下HIF-1a通过激活HK-Ⅱ转录因子，增强HK-Ⅱ表达，抑制肿瘤细胞凋亡[16]。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）是线粒体代谢的关键酶之一，在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤中存在高表达[17]，CK在肌酸存在的情况下可抑制mPTP开放[15]，导致细胞对凋亡信号耐受。BCl-2家族蛋白对线粒体诱导的细胞凋亡具有重要的作用，其分为抗凋亡与促凋亡2类，其中抗凋亡成员包括Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等；促凋亡成员包括Bak、Bax、Bid、Bok等。肿瘤的高速增殖造成了肿瘤细胞特殊的缺氧微环境，使得BCL-2的表达增加，并抑制肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor relation apoptosis-inducing lingand，TRAIL）诱导的细胞凋亡，而凋亡促进因子Bax和Bak能激活OMA1调节线粒体外膜的透化作用，促进细胞色素C的释放，诱导细胞凋亡[18]。抗凋亡和促凋亡蛋白的平衡影响着肿瘤细胞对凋亡刺激的敏感性，或许可作为一种新的预测肿瘤化疗敏感性的标志。

3线粒体代谢重编程

线粒体作为细胞代谢的中心，其代谢重编程受多种机制共同调控。微环境的压力和基因的改变，一方面引起氧化磷酸化酶类[如细胞色素C氧化酶（cytochromec oxidase，COX）、6-磷酸果糖激酶2（6-phosphofructokinase1，PFK-2）、琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）、延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）等]表达下降，另一方面增强糖酵解相关酶类和葡萄糖转运体的表达活性。活跃的糖酵解或许是肿瘤细胞最合适的产能方式：①高速增殖的肿瘤细胞面临着缺氧的严酷问题，而糖酵解能摆脱对氧的依赖，以最快的速度为肿瘤细胞补充ATP[19]；②糖酵解的中间产物可转移至磷酸戊糖旁路等途径，用于蛋白质、核酸与脂质合成，以满足肿瘤细胞高速增殖中合成代谢需求。糖酵解的关键酶丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）作用于其底物磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvic acid，PEP）生成丙酮酸，后者在三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）代谢能生成大量ATP，但丙酮酸也可用于脂肪的合成，而脂质对维持膜的完整性与脂依赖蛋白的转录后修饰而言是必不可少的。部分肿瘤中M2-型丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2，PKM2）被特异性上调并呈低活性的二聚体形式，使得糖酵解的上游产物堆积进而被用于合成代谢[20]；③活跃的糖酵解能影响线粒体外膜的通透性，使得肿瘤细胞得以抵抗细胞死亡。增强肿瘤对放化疗等促凋亡作用的耐受性；④酸性微环境有助于肿瘤侵袭和免疫逃逸，糖酵解产生大量的乳酸，酸性微环境可导致正常细胞基质的分解和碱性抗癌药物的失效，从而有利于肿瘤细胞的生长。研究表明，部分肿瘤中线粒体丙酮酸载体（mitochondrial pyruvate carrier 1 and 2，MPC1/MPC2）存在缺失或下调[21]。部分异种移植瘤模型中恢复MPC表达后，肿瘤的生长明显抑制。这一发现支持MPC的表达是肿瘤生长的重要因素之一[22]。MPC的降低能激活其他途径补偿TCA循环降低所导致的供能不足，包括谷氨酰胺（glutamine，Gln）的分解上调和脂肪酸与支链氨基酸的利用。尽管存在糖酵解增强，但肿瘤细胞的ATP仍主要来自于活跃的氧化代谢[23]。通过13CNMR spectroscopy技术对脑胶质瘤患者体内肿瘤的代谢网络研究发现，患者颅内的胶质瘤产生大量乳酸，同时葡萄糖也经TCA循环氧化代谢，或作为碳源，参与Gln、甘氨酸（glycine，Gly）从头合成途径[24]。外源性的高迁移移率族蛋白HMGB1通过RAGE提高胰腺肿瘤细胞内线粒体复合体I的活性，使得肿瘤细胞ATP生成增加，促进肿瘤的生长，其在缺氧环境下能与mtDNA相互作用，通过激活TLR9介导肝癌的进展[25-26]。

Gln是TCA循环和高分子物质合成的原料之一。Gln的酰胺态氮和碳可用于核苷酸、氨基酸、谷胱甘肽及脂质等的合成。多种肿瘤中均检测到Gln分解代谢的升高，c-MYC能上调谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）活性，促进Gln转化为谷氨酸和氨[27]。谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）转化为α酮戊二酸，后者为TCA循环的中间产物之一。在多种肿瘤模型中，这一过程受到沉默调节蛋白 4（Sirtuin 4，SIRT4）的抑制。在B淋巴細胞瘤中，SIRT4的表达能降低Gln的摄取，抑制肿瘤的生长。在Eu-myc转基因小鼠B淋巴细胞瘤模型中，SIRT4的缺失能增加Gln的消耗，加速肿瘤的发生[28]。此外，SIRT4能促进α酮戊二酸参与合成非必须氨基酸。肿瘤细胞借助这一途径来维持生物合成与氧化还原的平衡。

某些氨基酸在代谢过程中能生成含一个碳原子的基团，又称为1C单位，其参与多种物质的生物合成。线粒体1C代谢过程中产生的核苷酸有助于肿瘤的恶性转化。例如，线粒体叶酸合成通路受到丝氨酸羟甲基转移酶2（serine hydroxylmethyltransferase 2，SHMT2）与亚甲基四清叶酸脱氢酶2（methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2，MTHFD2）调控。在一个基因表达谱的META分析中显示，MTHFD2在许多人类肿瘤中过表达，进一步的研究表明了其在肿瘤细胞生存中的重要性[29]。对NCI-60细胞的代谢分析显示，高速增殖与甘氨酸的消耗和SHMT2、MTHFD2的增加相关[30]。胞质途径可以弥补线粒体1C代谢的的不足，细胞的生长表现为细胞外丝氨酸与苏氨酸的需求增加，因此，对丝氨酸分解代谢的敏感性突出了线粒体1C代谢在肿瘤形成中应对营养不足时的重要性[31]。SHMT2在缺血的肿瘤组织中表达，有助于缺氧情况下肿瘤的增殖[32]。此外，SHMT2调控丝氨酸代谢有助于NADPH的产生，降低缺氧环境下ROS的危害，这对MYC导致的肿瘤生存而言显得尤为重要[33]。

肿瘤特有的脂类代谢改变主要表现为脂类合成增强与脂肪酸分解（fatty acid oxidation，FAO）的降低，脂肪合成增加被假设为大多数肿瘤的共同特点是因为部分肿瘤细胞增殖过程中细胞膜增多。在多种肿瘤模型中，抑制柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）能抑制线粒体介导的胞质内柠檬酸转化为CoA，进而促进脂肪的合成，抑制肿瘤的形成[34]。相比之下，某些癌症如淋巴瘤和白血病主要依靠FAO生成ATP。FAO供能是部分肿瘤细胞在应激条件下的首选，在乳腺癌细胞中，当细胞外基质损失时，乳腺癌细胞凭借这一机制维持其生存，肿瘤细胞上调脑部特有的肉碱软脂酰转移酶（carnitine palmitoyltransferase，CPT），FAO明显增加[35]。FAO增加不仅仅在于增加ATP的产生，还有利于维持氧化还原稳态。炎症微环境是肿瘤另一大特征，相关研究表明炎性因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α，TNF-1α）、白细胞介素（IL）-1和IL-6等在肿瘤代谢紊乱中也发挥十分重要的作用。TNF-α 是肿瘤患者脂肪消耗的主要细胞因子之一，研究证实，TNF-α促进脂肪细胞和肿瘤细胞表达和释放脂肪动员因子LMF/ZAG，后者通过cAMP/PKA信号通路增加脂肪的分解。TNF-α还可抑制磷酸二酯酶3B对cAMP的水解，升高细胞内cAMP 水平。TNF-α还可激活MAPK p44/42和JNK（c-jun-NH2-terminal kinase）通路，抑制PLIN的表达同时对其进行磷酸化修饰使之脱离脂肪滴表面，促进脂肪的水解[36]。

然而，体外实验的结果与体内试验不尽相同，最近的研究提示了对肿瘤模型中代谢改变研究的重要性。在体外，Gln分解作为TCA循环受阻时的代偿机制，未必在所有的肿瘤模型中存在。Davidson等[37]对K-ras介导的非小细胞肺癌小鼠模型研究时显示，对比标记的葡萄糖和Gln，后者转化为TCA循环的中间产物率较小。Tardito[38]等在胶质母细胞瘤研究中显示，Gln代偿并非是肿瘤生长所必须的。在Gln缺乏的情况下，细胞仍旧能分泌谷氨酸盐， 且谷氨酰胺合成酶（GS）的表达以及嘌呤核苷酸的生成增加，此外，原发性神经胶质瘤样干细胞的生长与Gln的补充无关。这些研究强调了不同肿瘤代谢的差异性，提示我们在针对不同肿瘤设计治疗策略时应了解相应肿瘤细胞的代谢特点。

4 ROS生成与mtDNA损伤

ROS是细胞正常氧化代谢的产物，内源性ROS主要由线粒体产生，对于肿瘤细胞而言，ROS是一把双刃剑，高浓度的ROS诱导细胞凋亡、坏死；而低浓度的ROS则能促进肿瘤细胞的增生。相关研究显示，肿瘤细胞内ROS明显升高，针对升高的ROS，抗氧化机制在多种肿瘤中存在上调。而致癌基因K-Ras、B-raf和c-Myc能通过影响NRF2抑制ROS的生成，促进肿瘤的发生[39]。因此肿瘤细胞中ROS水平或许稳定在一个既能刺激肿瘤恶性生物学行为而又不造成细胞毒性的新平衡。

mtDNA的损伤和突变与肿瘤的形成密切相关：①mtDNA的相邻碱基间极少有非编码基因，其突变率显著高于nDNA[40]；②mtDNA裸露在线粒体基质中，缺乏组蛋白的保护；③复制保真度较低，mtDNA的DNA聚合酶γ校对能力差，tRNA部分易形成发夹结构，错配率明显升高；④mtDNA与富含脂质的线粒体内膜相连，高脂肪/DNA比值使mtDNA与脂溶性致癌物的结合率明显高于nDNA；⑤mtDNA不斷合成体过程中，易受到外界干扰，且受损后缺乏有效的DNA损伤修复机制；⑥mtDNA与电子传递链相接近，长期暴露于高水平的ROS中易受到氧化损伤，mtDNA损伤会导致线粒体呼吸链异常，ROS生成增加，后者进一步损伤mtDNA形成恶性循环，最终导致肿瘤的发生。mtDNA拷贝数变化与多种肿瘤的发生、发展存在相关性。Yin等[41]对肝癌患者的mtDNA分析显示，肝癌组织中mtDNA拷贝数比正常肝组织明显减少，而男女之间的mtDNA突变差异显著，其差异与临床表型相关。在肺癌、胰腺癌等肿瘤中，mtDNA拷贝数增高，而结肠癌与mtDNA升高或降低均相关，成U型曲线关系[42]。相关研究显示，乳腺癌患者在确诊前3年的外周血mtDNA拷贝数降低，提示亚临床乳癌也会影响mtDNA拷贝数的变化，mtDNA拷贝数变化可能是肿瘤发生过程中的早期事件[43]。

5小结

线粒体在机体氧化磷酸化、物质代谢合成、氧化应激、凋亡与自噬等方面发挥着重要的作用，而线粒体代谢异常、ROS生成、mtDNA突变、凋亡异常与肿瘤的的发生发展及其生物学行为密切相关。随着对线粒体形态功能变化与肿瘤进程的深入研究，阐明线粒体在肿瘤进程中形态及功能变化将有助于为以线粒体为靶向的肿瘤治疗提供理论指导和新的策略。

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（收稿日期：2018-01-26 本文編辑：闫 佩）