Dupilumab治疗成人中重度特应性皮炎有效性和安全性的系统评价

陈昆 黄婷 罗宏丽 夏恒杰

1西南医科大学附属医院药学部（四川泸州646000）；2西南医科大学附属口腔医院修复科（四川泸州646000）；3内江市第二人民医院药剂科（四川内江 641000）

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，其特征是以Th2为主介导的免疫异常和皮肤屏障功能障碍，通常伴有金黄色葡萄球菌和马拉色菌定植，AD患者往往伴有剧烈瘙痒，导致患者出现失眠、焦虑、抑郁等，严重影响患者生存质量[1⁃4]。AD全球发病率为1%～20%，通常初发于婴儿期，2012年我国上海地区流行病学调查显示，3～6岁儿童患病率达8.3%（男8.5%、女 8.2%）[5⁃6]。Dupilumab 是一种全人源化单克隆抗体，靶向白细胞介素4受体α亚基，抑制IL⁃4 和IL⁃13的信号，驱动Th2免疫响应[7⁃11]。早期的临床研究[7，11⁃15]表明：Dupilumab 对 AD、哮喘、慢性鼻窦炎等特应性疾病均有一定治疗效果，Dupil⁃umab也是唯一在治疗AD方面拥有Ⅲ期临床试验数据的生物制剂。目前国内外均无Dupilumab治疗AD的相关系统评价证据的支持，本文采用系统评价方法对Dupilumab治疗AD的疗效和安全性进行评价分析，为临床合理用药提供相关证据基础。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验，仅限中英文文献。

1.1.2 研究对象（1）年龄＞18周岁，性别、人种不限，不能通过局部治疗进行充分控制，或者对于那些局部治疗不合适的；（2）有3年或以上慢性特应性皮炎病史；（3）湿疹面积和严重程度指数（EA⁃SI）在筛查时为12分或以上，基线时为16分或以上；（4）筛查和基线时，研究者整体评分（IGA）为3分或以上；（5）参与筛查和基线时为体表面积的10%以上。

1.1.3 干预措施试验组：皮下注射Dupilumab 300 mg，每周1次，疗程16周。对照组：皮下注射安慰剂，每周1次，疗程16周。

1.1.4 结局指标（1）湿疹面积及严重程度指数缓解75%（EASI⁃75）；（2）湿疹面积及严重程度指数缓解50%（EASI⁃50）；（3）IGA＝0或1；（4）疼痛数字评分（NRS）降低≥3分；（5）不良反应发生率；（6）严重不良反应发生率。

1.1.5 排除标准（1）综述性文献；（2）动物实验或基础研究；（3）重复发表的研究；（4）个案或者病例报道；（5）数据无法提取的文献。

1.2 检索策略通过计算机检索PubMed、EM⁃base、Medline、CochranLibrary、CNKI、维普、万方等数据库，检索年限均从建库至2017年4月1日。根据不同的数据库拟定相应的检索策略，并对纳入文献的参考文献进行筛选。英文检索词包括：Dupilumab，atopic dermatitis；中文检索词包括：Du⁃pilumab，特应性皮炎。

1.3 资料提取和质量评价2名研究人员独立进行文献筛选、数据提取、纳入研究质量评价并交叉核对，如遇分歧可相互讨论或请第3位研究员协助解决。料提取内容包括：纳入研究基本情况、研究对象基线数据（包括年龄、性别、试验组和对照组病例数、干预措施、结局指标、失访、不良反应等）以及Cochrane系统评价手册5.0.2版[16]中文献质量评价的相关指标（包括随机分配方法、盲法、分配方案、选择性报告研究结果、结果数据完整性等）。

1.4 统计学方法二分类变量指标则采用比值比（odds ratio，OR）、相对危险度（relative risk，RR），数值变量指标则可选用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD），各效应量均以95%CI表示。异质性检验结果P＞0.10，可认为多个同类研究不存在异质性，采用固定效应模型（fixed effect model）计算合并统计量；当异质性检验为P≤0.10，首先分析为什么会导致异质性，考虑如设计方案、测量方法、用药剂量、用药方法、年龄、性别、疗程长短、病情轻重等是否相同。由这些原因引发的异质性可用亚组分析（subgroup analysis）来做合并统计量的计算。若这些方法分析和处理后，多个同类研究的结果仍然有异质性，可采用随机效应模型（random effect model）来计算合并统计量。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索到40篇相关文献（其中英文文献33篇，中文文献7篇），根据纳入排除标准，初步排除不符合要求（动物实验、综述、非随机对照试验、非中英文及无具体实质内容等）的文献后得到14篇。然后仔细阅读全文，进一步筛除11篇不符合纳入标准的文献，最终纳入3篇文献[7，12，14]，共包含4个随机对照实验研究。

2.2 纳入研究基本情况共纳入4个随机对照实验研究，均以英语发表，发表时间为2014⁃2016年，所有研究均为多中心、双盲、随机对照试验，纳入研究基本情况见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险评估结果2位评价员按Cochrane协作网偏倚风险评价标准，对纳入的4个RCT研究进行独立的质量评价，偏倚风险评估结果见表2，偏倚风险见图1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 EASI⁃753 个研究[7，12]报道了达到 EASI⁃75的患者数，异质性检验结果：χ2＝0.33，P＝0.85＞0.1，I2＝0%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：Dupilum⁃ab组达到EASI⁃75的患者数显著多于安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝3.83，95%CI（3.03，4.85），P＝0.000 01]。Meta分析结果见图2。

2.4.2 EASI⁃503个研究[7，12]报道了达到了EASI⁃50的患者数，异质性检验结果：χ2＝0.48，P＝0.79＞0.1，I2＝0%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：Dupilum⁃ab组达到EASI⁃50的患者数显著多于安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝2.59，95%CI（2.20，3.06），P＜0.000 01]。Meta分析结果见图3。

表1 纳入研究基本情况Tab.1 Baseline data of included studies

表2 纳入研究偏倚风险评估结果Tab.2 Risk of bias assessment of included studies

图1 纳入研究偏倚风险图Fig.1 Risk of bias in included studies

2.4.3 IGA4个研究[7，12，14]均报道了患者IGA评分＝0或1的患者数，异质性检验结果：χ2＝3.29，P＝0.35＞0.1，I2＝9%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：Dupil⁃umab组IGA评分＝0或1的患者数显著多于于安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝4.41，95%CI（3.29，5.90），P＜0.000 01]。Meta分析结果见图4。

2.4.4 NRS3个研究[12，14]报道了NRS降低≥3分的患者数，异质性检验结果：χ2＝3.86，P＝0.14＞0.1，I2＝48%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：Dupilumab组NRS评分减低≥3分的患者明显多于与安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝3.56，95%CI（2.82，4.49），P＜0.000 01]。Meta分析结果见图5。

2.4.5 不良反应发生率4个研究[7，12，14]均报道了患者不良反应发生率，异质性检验结果：χ2＝2.71，P＝0.44＞0.1，I2＝0%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：Dupil⁃umab组不良反应发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[MD＝0.99，95%CI（0.92，1.06），P＝0.75]。Meta分析结果见图6。

图2 EASI⁃75的Meta分析结果Fig.2 Forest plots of EASI⁃75

图3 EASI⁃50的Meta分析结果Fig.3 Forest plots of EASI⁃50

图4 IGA比较的Meta分析结果Fig.4 Forest plots of IGA

图5 NRS比较的Meta分析结果Fig.5 Forest plots of NRS

2.4.6 严重不良反应发生率4个研究[7，12，14]均报道了患者严重不良反应发生率，异质性检验结果：χ2＝3.18，P＝0.36＞0.1，I2＝6%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：Dupilumab组严重不良反应发生率明显低于安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝0.34，95%CI（0.18，0.65），P＝0.001]。Meta分析结果见图7。

图6 不良反应发生率比较的Meta分析结果Fig.6 Forest plots of adverse reactions

3 讨论

AD治疗的原则主要是恢复皮肤的正常湿度、寻找和去除诱因、止痒和减轻皮损的炎症反应，同时对AD患者及家属的健康教育、保证患者良好的心态以及合理饮食也是治疗的重要方面[20]。目前，临床用于治疗AD的药物主要分为外用治疗药物和全身系统治疗药物。外用治疗药物主要包括外用糖皮质激素（如氢化可的松乳膏、曲安奈德乳膏、卤米松乳膏等）、钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司乳膏等）以及外用抗微生物制剂；全身系统药物包括抗组胺药、系统抗感染药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等。此外，随着生物制剂在临床中的逐渐应用，其更高的针对性和安全性，成为AD治疗新的研究方向。本研究评价的dupilumab就属于新型的用于全身系统治疗AD的生物制品，Meta分析结果显示：Dupilumab对AD患者的EASI⁃75、EASI⁃50、IGA、NRS降低程度等均比较显著，提示Dupilumab能显著减小AD患者湿疹面积和严重程度，改善患者的瘙痒、疼痛等临床症状，同时减轻患者的焦虑和抑郁状态。此外，dupilumab的不良事件发生率与安慰剂相似，大多数不良反应为轻度或中度，最常见的不良反应是鼻咽炎和头痛，但时持续时间都比较短；严重不良反应罕见，患者耐受性好。

《中国特应性皮炎诊疗指南（2014版）》[3]推荐局部外用糖皮质激素是AD治疗的一线药，但长期大面积使用激素易产生皮肤和各系统的不良反应，且部分患者对外用糖皮质激素存在抵抗心理。虽然全身的系统治疗可能比局部用药更有效，但由于其潜在的毒性和不良反应使其在临床应用中也受到限制[21⁃23]。Dupilumab 治疗AD 疗效确切，安全性好，每周仅需用药1次，可增加患者依从性，可作为临床治疗AD新的选择。但由于其在国内没有上市，缺乏我国AD患者用药的相关数据，且价格相对昂贵，因此临床应用需慎重。

综上，dupilumab目前建议用于局部外用或全身系统治疗无效或不能耐受的患者，推荐用法用量为300 mg皮下注射，每周1次。虽然本文纳入的研究文献质量高，样本量大，但仍然存在以下局限：（1）所纳入的文献均为英文形式发表的文献，而没有纳入以其他语言形式发表的相关文献，因此可能存在一定的发表偏倚。（2）纳入的研究主要是在美国、加拿大、欧洲等国家和地区开展，目前尚缺乏与中国人群相关的临床研究，存在一定的地域局限性。（3）本研究结果针对成人中度至重度AD，缺乏对轻度AD和儿童患者的评价分析。因此，需谨慎对待本文的研究结果。