猪胆青黛冰硼散联合rhG-CSF对鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者口腔微循环、唾液和血清炎性细胞因子的影响

邱好妙

(江苏省苏州市第七人民医院，江苏 苏州 215151)

放疗是治疗鼻咽癌患者的常用手段之一，口腔黏膜受到超过阈值剂量的放射线辐射可引起急性口腔黏膜炎症，称之为放射性口腔黏膜炎(ROM)。ROM的临床表现为口干、黏膜充血水肿、吞咽困难、口腔溃疡、剧烈疼痛等，严重者可影响患者的生活质量甚至被迫中断治疗计划。迄今为止ROM的发病机制尚不清楚，可能是NF-κB首先活化，然后激活多种炎性细胞因子，导致局部发生炎性反应，对口腔黏膜产生损伤[1]。目前对于ROM尚无有效的治疗手段，临床常采用对症治疗，但疗效欠佳[2]。重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子(rhG-CSF)以往主要应用于放化疗后的粒细胞减少症，近年来研究发现其还可以刺激内皮细胞增殖，加速血管新生，促进伤口收缩和肉芽组织的生长[3]。2015年1月—2017年1月，笔者观察了猪胆青黛冰硼散联合rhG-CSF治疗鼻咽癌ROM患者的疗效及对口腔微循环、唾液和血清炎性细胞因子的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取上述时期在我院就诊的经病理确诊为鼻咽癌并接受放疗引起口腔黏膜炎的72例患者为研究对象，均符合《放射性口腔炎诊断标准》[4]，临床表现为口腔黏膜充血水肿、口腔溃疡、口干咽痛、吞咽不适等，卡氏体能状况评分(KPS)≥70分，鼻咽癌未出现远处转移，患者及其家属能积极配合检查和治疗，并签署知情同意书。排除放疗前存在口腔疾病者；有复发性口腔溃疡病史者；对猪胆青黛冰硼散过敏者；近1个月使用免疫药物者；妊娠或哺乳期妇女；伴有严重感染或内科疾病者。将72例纳入研究的患者随机分为2组，每组36例，2组年龄、性别、体质量指数(BMI)、KPS评分和牙石指数(CI)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2治疗方法 2组均进行口腔卫生教育，忌食刺激性和粗糙食物，禁烟酒及补充维生素。对照组给予rhG-CSF 100 μg加入0.9%氯化钠注射液100 mL中配制成漱口液于三餐饭后及睡前含漱，每次25 mL，3 min/次，含漱后30 min内禁食水，疗程2周。观察组在每次rhG-CSF含漱30 min后给予猪胆青黛冰硼散外敷，组方为等份猪胆汁、青黛、冰片、硼砂(锻)、珍珠粉、玄明粉、西黄、僵蚕(锻)和生石膏，研磨后加入冰片，研成粉状，每次取5 g敷于创面并保留30 min，疗程2周。

1.3观察指标 ①口腔微循环情况：由1名口腔专业医生独立评价治疗前后口腔黏膜炎的严重程度， 1度：口腔黏膜出现充血红斑，有轻度疼痛，无需止痛治疗；2度：出现散在溃疡、假膜和炎性分泌物渗出，有中度疼痛，需使用非甾体类镇痛药物；3度：假膜和溃疡融合成片，疼痛加剧，需使用阿片类镇痛药物；4度：黏膜溃疡出血，疼痛剧烈不能进食[5]。②唾液中炎性细胞因子水平：分别于治疗前后收集患者唾液2 mL，检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、IL-2、IL-4、IL-6和IL-10水平。③血清中炎性细胞因子水平：分别于治疗前后抽取患者晨起空腹肘静脉血5 mL，检测TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6和IL-10水平。④临床疗效：治疗2周评定疗效。显效：口腔黏膜炎分度降低2度或以上；有效：口腔黏膜炎分度降低1度；无效：口腔黏膜炎分度无变化甚至加重。

2 结 果

2.12组治疗前后口腔微循环变化情况 治疗后2组口腔黏膜炎分度在2级及以下占比均明显提高(P<0.05)，且观察组提高程度明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后口腔黏膜炎分度比较 例(%)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后唾液中炎性细胞因子水平比较治疗后2组TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10水平和观察组IL-2和IL-4水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后唾液中炎性细胞因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后血清中炎性细胞因子水平比较治疗后2组IL-4、IL-10水平及观察组治疗后TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-10水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.42组临床疗效比较 观察组临床有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 2组治疗前后血清中炎性细胞因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

放疗是目前临床上治疗鼻咽癌的常用手段，但口腔黏膜对射线非常敏感，随着放疗剂量的增加，ROM发病率逐步升高，最高可达90%[6]。ROM的临床表现为口腔红斑、充血、溃疡、吞咽疼痛等，好发部位为软腭、唇和颊黏膜等处[7]。ROM一般在放疗第2周后出现，第3—4周最严重，之后开始自行修复，但过程较慢。Sonis[8]将此过程总结为5个阶段，即起始阶段、损伤反应阶段、信号放大阶段、溃疡阶段和愈合阶段。

表5 2组治疗后临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

ROM的发病机制复杂，与以下因素密切相关：①射线直接损伤口腔上皮细胞，影响上皮细胞分裂、增殖；②口腔微循环障碍，黏膜供血不足，导致缺血坏死；③射线可以产生氧自由基，通过氧化应激反应损伤黏膜细胞；④射线促使口腔上皮细胞释放促炎性细胞因子，引起局部炎症反应，破坏局部组织，损伤黏膜；⑤射线损伤唾液腺，减少唾液分泌，使口腔内菌群失衡；⑥患者免疫功能降低，并发细菌感染刺激巨噬细胞，进一步释放一些促炎性细胞因子，增加黏膜损伤。炎性细胞因子分为促炎和抗炎性细胞因子两大类，正常情况下，两类炎性细胞因子处于动态平衡。IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-6主要由Th1细胞分泌，属于促炎性细胞因子，过量释放可以引起口腔内皮细胞损伤，使白细胞数量减少，降低机体免疫力，与口腔黏膜炎的损伤程度呈正相关；IL-4和IL-10由Th2细胞分泌，属于抗炎性细胞因子，可抑制过度炎性反应，保护黏膜[9]。

目前临床常用的治疗方法主要为对症治疗，将利多卡因、庆大霉素和地塞米松稀释于0.9%氯化钠注射液中含漱，可以缓解进食时的口腔疼痛，但修复黏膜的能力有限[10]。rhG-CSF是具有造血功能的一种细胞因子，可以刺激骨髓多能造血干细胞分化为粒单系祖细胞，并发育为成熟粒细胞，常用于放化疗后出现的粒细胞减少症。近年来研究表明rhG-CSF还可以治疗口腔黏膜炎，其机制可能为：rhG-CSF可以提高中性粒细胞和巨噬细胞对坏死组织和细菌的清除能力，可以刺激上皮细胞、角质细胞和成纤维细胞增生，刺激血管内皮生长因子和表皮生长因子的分泌释放等，促使成纤维细胞和黏膜上皮细胞的增殖和血管生成，促进创口愈合[11-12]。

放射性口腔黏膜炎属中医学中“口疮”“喉痹”等范畴，放射线为“火热毒邪”，其病机为火热为患、蕴结成毒、伤津耗气，因此治疗上应当采取清热解毒、凉血生津、益气养阴、消肿止痛之策略[13]。猪胆青黛冰硼散方中的猪胆汁味苦性寒，可清热泻火；青黛、冰片、玄明粉和西黄可清热消肿止痛、凉血解毒；硼砂可生津止渴、化腐生肌；珍珠粉和生石膏可清热解毒、收敛生肌。诸药合用共奏消肿止痛、清热解毒、生肌防腐之功效[14]。现代药理学研究表明青黛中的靛玉红可以调控角质细胞增殖分化，珍珠粉可以加速细胞分裂和生长，促进创口肉芽组织和血管的生长，西黄可以增加中性粒细胞的数量，提高巨噬细胞功能，减轻炎性反应[15]。

本研究结果显示，治疗后2组口腔黏膜炎分度2级及以下占比均明显提高，且观察组提高程度明显大于对照组；治疗后2组唾液中TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-10水平和观察组IL-2和IL-4水平均明显降低，且观察组降低的程度明显大于对照组；治疗后2组血清IL-4、IL-10水平和观察组血清TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6水平均明显降低，且观察组TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-10水平均明显低于对照组；观察组临床有效率明显高于对照组。提示胆青黛冰硼散联合rhG-CSF可以有效治疗鼻咽癌放射性口腔黏膜炎，改善口腔微循环，机制可能与调节唾液和血液中炎性细胞因子水平有关。