健脾补肾方对于胃癌术后复发转移率、血清MMP-3及MMP-9水平的影响

李 军,周雍明

(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)

世界范围内胃癌发病率已居于消化道恶性肿瘤首位，而胃癌经手术和化疗后远期复发转移风险居高不下，是胃癌治疗失败和导致患者死亡主要原因[1]。流行病学报道显示，胃癌患者术后病灶远处、淋巴结、残端及吻合口部位复发率接近50%，远期生存率不足30%，严重威胁生命安全[2]。目前西医对于胃癌术后患者复发转移尚无特效治疗手段，多通过定期复查实现早诊断早治疗，但总体干预效果尚不满意[3]。近年来中医药被逐渐用于消化道肿瘤术后辅助治疗，且在降低远期复发转移风险，提高日常生活质量方面较西医更具优势[4]。2010年6月—2013年8月，笔者观察了健脾补肾方对于胃癌术后复发转移率及血清基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院上述时期收治的胃癌术后患者90例，均符合《临床肿瘤内科手册》[5]西医和《中药新药临床研究指导原则》[6]中医诊断标准，KPS评分>60分，预计生存时间>6个月，经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意；排除入组前12周应用研究相关药物者，合并远处转移、其他系统恶性肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病、精神系统疾病、心脑肝肾功能不全者，对研究药物过敏及妊娠哺乳期女性。将患者随机分为2组：对照组45例，男29例，女16例；年龄38～68(56.84±6.53)岁；病理分型：鳞癌13例，腺癌32例；TNM分期：Ⅱ期18例，ⅢA期27例。观察组45例，男27例，女18例；年龄40～69(56.96±6.57)岁；病理分型：鳞癌11例，腺癌34例；TNM分期：Ⅱ期15例，ⅢA期30例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶治疗。用法：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg)，85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20093085，规格：100 mg)400 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(天津金辉药业有限公司，国药准字H20051626，规格：0.25 g)400 mg/m2静脉推注，第1天，之后2 400 mg/m2持续静脉泵入46 h;以2周为1个周期。观察组在对照组治疗基础上加用健脾补肾中药治疗，组方：黄芪30 g、茯苓20 g、地黄20 g、枸杞子15 g、猪苓15 g、半枝莲15 g、薏苡仁15 g、莪术15 g及炙甘草10 g，每天1剂，早晚分服。2组治疗时间均为6个月。

1.3观察指标 ①症状体征积分：依据《中医病证诊断疗效标准》[7]对肢冷畏寒、舌淡胖或润、胃脘隐痛、便溏或夜尿增多及脉沉或迟情况进行评分计算。②日常生活质量：采用KPS 评分评价日常生活质量。③MMP-3和MMP-9水平：采用酶联免疫吸附法检测MMP-3和MMP-9水平。④临床疗效：治疗6个月后评定疗效，参照文献[7]制定评定标准。显效：KPS评分增加>10分，随访未见复发转移；有效：KPS评分增加5～10分；无效：未达上述标准。⑤复发转移率：随访记录术后1年、2年及3年复发转移例数，计算百分比。⑥不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后症状体征积分比较 2组治疗后肢冷畏寒、舌淡胖或润、胃脘隐痛、便溏或夜尿增多及脉沉或迟评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后症状体征积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后KPS评分比较 对照组治疗前后KPS评分比差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后KPS评分显著升高(P<0.05)，且观察组评分显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后MMP-3和MMP-9水平比较2组治疗后MMP-3和MMP-9水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后KPS评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后MMP-3、MMP-9水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组临床疗效比较 观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.52组随访复发转移率比较 观察组随访复发率显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组随访复发转移率比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.62组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组不良反应发生情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

已有研究显示，Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者行根治性手术后随访5年复发转移率可达75%～80%，而积极降低复发转移风险已成为降低胃癌患者病死率的关键[8]。目前医学界对于胃癌术后复发转移机制尚未彻底阐明，大部分学者认为，以MMPs为代表降解细胞外基质蛋白酶广泛参与到肿瘤细胞侵袭转移过程中[9]。胃癌病灶及血清MMP-3、MMP-9表达水平是公认的远期预后评价指标之一[10]，患者早期即可见MMP-3和MMP-9表达水平显著提高，而在确诊复发转移人群中其水平上升更为明显[11]，二者水平与胃癌患者复发转移风险呈正相关[12]。

目前西医对于胃癌根治术后患者多行化疗药物辅助干预，以达到清除残余肿瘤细胞和微病灶，延长生存时间的目的。FOLFOX6 方案是其中最为经典化疗方案之一，可在一定程度上控制病情进展，提高远期生存率，但难以有效降低复发转移风险，无法满足临床需要。确定胃癌转移机制，通过多靶点和多通路干预有效避免患者术后复发转移越来越受到人们的关注。

祖国传统医学将胃癌归于“胃积”“癥积”“反胃”范畴，认为其根本病机为脾胃亏耗、气虚血瘀及痰湿内蕴[13]；同时病者忧思恼怒、情志不节可诱肝失疏泄，脾胃失降，久之则气机运化失畅，痰凝、热毒及血瘀内阻终积凝成块[14]。故中医治疗胃癌术后患者当以补肾利湿、健脾散结为主。本研究所用健脾补肾方组方中黄芪益气健脾，茯苓燥湿利水，地黄补肾固精，枸杞子滋肾养阴，猪苓利水祛湿，半枝莲解毒散瘀，薏苡仁利水渗湿，莪术破瘀散结，而炙甘草则调和诸药以共奏滋肾阴、健脾气及祛湿浊之功效。现代药理学研究显示，薏苡仁可有效提高机体免疫功能，提高残余肿瘤细胞清除效果[15]；黄芪提取物能够显著阻断肿瘤转移始动进程，协同促进化疗作用，并可发挥一定细胞毒作用[16]；而地黄提取物对于多种实体肿瘤细胞均具有良好抑杀作用，还可针对性清除转移后肿瘤细胞[17]。

本研究结果显示，2组治疗后肢冷畏寒、舌淡胖或润、胃脘隐痛、便溏或夜尿增多及脉沉或迟评分，MMP-3和MMP-9水平均显著降低，且观察组治疗后以上指标改善情况均显著优于对照组；对照组治疗前后KPS评分比较差异无统计学意义；观察组治疗后KPS评分显著高于治疗前及对照组；观察组治疗总有效率显著高于对照组，随访复发率和不良反应发生率均显著低于对照组。提示健脾补肾方用于胃癌术后患者可有效减轻相关症状体征，提高日常生活质量，下调MMP-3和MMP-9水平，降低远期复发风险，且有助于预防药物毒副作用。