苓桂半夏汤配合奥美拉唑、铝碳酸镁治疗Barrett食管的效果及对Cox-2和Ki-67表达的影响

刘 刚，康玉杰

(1. 河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001；2. 河北省沧县兴济中心卫生院，河北 沧县 061021)

Barrett食管是指单层柱状上皮替代食管正常复层鳞状上皮的一种病理现象，有发展成异型增生的危险，甚至形成食管腺癌[1]。目前，现代医学治疗Barrett食管多以促动力药物、质子泵抑制剂和黏膜保护剂为主，但部分患者难以逆转病情，且使用过程中存在不良反应大、依从性低、效费比高等问题，治疗效果不佳[2]。研究发现，中医药与现代医学结合治疗本病能扬长避短、相辅相成，从整体上调节脏腑功能，改善致癌内环境，提高人体抗癌能力，疗效肯定[3]。本研究观察了苓桂半夏汤配合奥美拉唑、铝碳酸镁治疗Barrett食管的效果及对环氧化酶-2(Cox-2)和Ki-67表达的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年1月—2016年8月沧州中西医结合医院诊治的84例Barrett食管患者为研究对象，均符合《Barrett食管诊治共识》[4]中相关诊断标准：临床表现出不同程度的反酸、烧心、吞咽困难和胸骨后痛等胃食管反流病症状；胃镜检查显示有橘红色柱状上皮出现在胃食管连接处近端，鳞-柱状上皮交界处上移；组织病理学检查表明肠上皮化生、柱状上皮、伴或不伴异型增生，同时可见杯状细胞。中医辨证分型依据《中药新药临床研究指导原则》[5]中诊断标准，症状：泛酸、嗳气、烧心、脘胁胀满或胀痛、咽下疼痛、口干口苦；舌脉：舌质红，舌苔黄，脉弦。所有患者均经内镜、组织病理学等检查确诊；年龄18～70岁；肝肾功能正常；均自愿签署知情同意书。排除合并严重心脑血管、造血系统、肝肾等原发性疾病者；组织病理学检测表明伴有细胞癌变或重度异型增生者；过敏体质或对本研究药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；伴有严重全身性疾病、凝血功能异常或癌症者；近3个月内已接受过内镜下黏膜切除术、内镜下氩离子凝固术、冷冻消融、激光、高频电等方法治疗显效者。随机将84例Barrett食管患者分为2组：对照组42例，男25例，女17例；年龄36～70(57.49±8.13)岁；病程0.5～11(4.68±0.75)年；按胃镜形态分型：舌型19例，岛型16例，全周型7例；肠上皮化生长度：短段(<3 cm)32例，长段(≥3 cm)10例；组织病理异型增生情况：无异型增生18例，低度异型增生24例。研究组42例，男23例，女19例；年龄37～70(58.12±8.40)岁；病程0.5～12(4.76±0.81)年；按胃镜形态分型：舌型18例，岛型14例，全周型10例；肠上皮化生长度：短段(<3 cm)30例，长段(≥3 cm)12例；组织病理异型增生情况：无异型增生16例，低度异型增生26例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予常规治疗，包括改变饮食习惯和生活方式，具体为：注意饮食，要少食多餐，禁食辛辣刺激、生冷和粗硬食物，忌烟酒、咖啡和浓茶等，且进食后不宜马上卧位，避免睡前2 h内进食，将床头抬高15～20 cm，减少紧束腰带，保持心情舒畅和生活规律。对照组在常规治疗基础上给予奥美拉唑肠溶片(上海信谊天平药业有限公司，国药准字H19980124，规格：20 mg/片)每次20 mg口服，每天2次；铝碳酸镁片(重庆华森制药有限公司，国药准字H50021189，规格：0.5 g/片)每次1 g口服，每天3次。研究组在对照组治疗基础上给予苓桂半夏汤治疗，组方：瓜蒌24 g、柴胡12 g、郁金12 g、丹参12 g、赤芍12 g、茯苓12 g、泽泻9 g、鳖甲9 g、浙贝9 g、半夏9 g、桂枝9 g、甘草9 g、生姜6 g，每天1剂，水煎分早晚2次温服。2组均以6周为1个疗程，持续治疗3个疗程。

1.3观察指标 ①中医症状积分：记录2组治疗前后中医症状积分，包括泛酸、嗳气、烧心、脘胁胀满或胀痛、咽下疼痛和口干口苦症状，按严重程度分为无、轻、中和重，分别记0，1，2和3分。②临床综合疗效：依据《实用消化病学》[6]中相关标准评估2组治疗后临床综合疗效。痊愈：临床症状与体征消失，胃镜检查结果恢复正常；显效：主要症状与体征基本消失，中医症状积分减少≥2/3，胃镜检查结果显示柱状上皮面积缩小或消失；有效：主要症状与体征明显减轻，中医症状积分减少≥1/3，胃镜检查结果显示柱状上皮面积缩小，但没有消失；无效：主要症状与体征无减轻，甚至恶化，胃镜检查结果显示柱状上皮面积无明显变化，甚至增大。治疗总有效率=痊愈+显效+有效比例之和。③Cox-2和Ki-67表达情况：2组治疗前后均取2～3块病变黏膜做组织病理检查，一份进行普通病理检查，一份给予快速低温保存，应用免疫组化法检测Cox-2和Ki-67表达水平，使用医学图像分析系统分析免疫组化结果，每个病变黏膜标本选取镜下5个高倍视野，记录每个高倍视野内染色细胞的平均光密度，并计算每个病变黏膜标本的光密度均值。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗前，2组中医症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组中医症状积分均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组临床综合疗效比较 治疗后，研究组临床综合治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后临床综合疗效比较 例(%)

2.32组Cox-2和Ki-67表达情况比较 治疗前，2组病变黏膜中Cox-2和Ki-67表达水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组病变黏膜中Cox-2和Ki-67表达水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

Barrett食管的出现多与食管酸清除能力低下、抗反流屏障障碍、黏膜防御功能降低以及胃排空时间延迟等诱因相关，目前多认为其发病过程是胃和十二指肠的内容物反流进入食管，损伤食管黏膜，导致黏膜中的多潜能干细胞被激活，并异常分化成柱状上皮，在黏膜受损处定植，造成正常鳞状上皮被耐酸性柱状上皮替代[7]。Cox-2是前列腺素产物合成过程中的限速酶，其在正常组织中含量较少，但在细胞恶性转化、炎症或组织损伤时会表达增强，Cox-2表达过高能促进Barrett食管和食管腺癌的发生与发展[8]。Ki-67是可以评估细胞增殖状态的重要标志物，其增殖指数关系着多种肿瘤的分化程度、浸润、转移和预后，在Barrett食管伴有异型增生时，上皮细胞具有增殖活性，从而Ki-67表达增强[9]。故本研究通过监测病变黏膜中Cox-2和Ki-67表达情况，以准确判断Barrett食管患者疾病病情和治疗效果。

表3 2组治疗前后病变黏膜中Cox-2和Ki-67表达情况比较

奥美拉唑是一种抑酸药物，能阻碍胃壁细胞内的氢离子到达胃部，致使胃酸量显著降低，进而减轻胃酸对胃黏膜的刺激作用，发挥保护胃黏膜作用[10]。铝碳酸镁也是抑酸药物，不仅能使胃部99%以上胃酸被中和，同时使胃液维持pH值为3～5，还能结合胃蛋白酶和胆汁酸，使胃蛋白酶失活、溶解卵磷脂，有利于避免损伤胃黏膜[11]。

根据Barrett食管临床症状可将其归属于祖国医学“吐酸”“吞酸”等范畴，在《丹溪心法·吞酸》中曾载：“吞酸者，湿热郁积于肝之久，不能自涌而出，伏于肺胃之间。”指出吞酸属气郁之病，并与火热密切相关[12]。现代中医认为，本病病位在食管和胃，涉及肝胆，多由于禀赋不足、饮酒嗜辛、情志失调等因素致使肝胆失于疏泄，肝气郁结，横逆犯胃，出现气滞、痰凝和血瘀等互结，食道受阻，致使食道失于通降而发病[13]。本病病机关键是肝气犯胃、胃气上逆，故在临床治疗中应以疏肝解郁、和胃降逆为主，辅以清泄热浊、活血止痛之品。本研究苓桂半夏汤方中瓜蒌宽胸散结、清热涤痰、润燥滑肠；柴胡疏肝解郁、和解表里，升举阳气；郁金行气解郁、活血止痛、清心凉血；丹参活血祛瘀、凉血消痈；赤芍清热凉血、散瘀止痛；茯苓健脾宁心、利水渗湿；泽泻泄热、化浊降脂、利水渗湿；鳖甲滋阴潜阳、退热除蒸；浙贝清热化痰、开郁散结；半夏燥湿化痰、降逆止呕；桂枝发汗解表、散寒止痛；甘草祛痰止咳、清热解毒、调和诸药；生姜温中止呕、解表散寒；诸药合用，共奏疏肝解郁、和胃降逆、清热化浊、活血止痛之功效[14]。现代药理研究表明，柴胡中主要成分是柴胡皂苷，能发挥抗肿瘤和抗炎作用，不仅能明显抑制炎症介质释放、毛细血管通透性升高、炎性渗出等多种炎症过程，还能干扰肿瘤细胞s期DNA合成，抗肿瘤细胞分子黏附，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[15]；茯苓所含茯苓多糖、茯苓素等活性成分，能通过活化机体巨噬细胞、TB淋巴细胞和NK细胞，增强机体免疫功能，调节细胞因子分泌等过程起到抗肿瘤作用[16]；甘草中含有甘草酸胺和甘草次酸钠等化学成分，能显著抑制皮下肉芽囊肿性炎症的增生期和渗出期，具有较好抗炎活性[17]。

本研究结果显示，治疗后研究组中医症状积分显著低于对照组，临床综合治疗总有效率显著高于对照组，病变黏膜Cox-2和Ki-67表达强度均显著低于对照组。提示苓桂半夏汤配合奥美拉唑、铝碳酸镁治疗Barrett食管能明显减轻症状体征，提高临床综合治疗总有效率，降低Cox-2和Ki-67表达。