重复经颅磁刺激在酒依赖患者精神依赖治疗中的应用

张春兰 谢筠 李美娟

摘 要：酒精依赖包括精神依赖和躯体依赖，在临床上躯体戒断症状的治疗效果良好，合理的苯二氮卓类药物替代治疗能够帮助患者平稳度过戒断期，但对于心理依赖的治疗效果欠佳。精神依赖是酒精依赖患者反复复饮的重要原因之一。近期关于重复经颅磁刺激在酒依赖患者精神依赖治疗中的应用逐渐得到关注，作为一种无创的治疗手段，重复经颅磁刺激容易被患者接受，且临床研究显示其在酒依赖治疗的多个领域有效，包括降低渴求，减轻抑郁焦虑以及改善认知，本文就此进行综述，供临床医生参考。

关键词：酒依赖；重复经颅磁刺激；渴求；抑郁；认知

中图分类号：R749.62 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.013

文章编号：1006-1959（2018）15-0037-04

Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Treatment of Mental Dependence in Patients with Alcohol Dependence

ZHANG Chun-lan1，XIE Yun2，Li Mei-juan2

（1.Tianjin Beichen District Center for Disease Control and Prevention，Tianjin 300499，China；

2.Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300222，China）

Abstract：Alcohol dependence，including mental and physical dependence，of which curative effect of physical withdrawal symptoms is good in clinic，reasonable substitution therapy of benzodiazepines can help patients to pass the withdrawal period smoothly，but the effect of psychological dependence is not good.Mental dependence is one of the important reasons for repeated drinking of alcohol dependent patients.Recently，the application of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of patients with mental alcohol dependence has been paid more and more attention.As a non-invasive treatment，repeated transcranial magnetic stimulation is easily accepted by patients.Clinical studies show that it is effective in many fields of alcohol dependence therapy，including reducing craving， reducing depression and anxiety and improving cognition.This article reviews this for the clinician's reference.

Key words：Alcohol dependence；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Craving；Depression；Cognition

酒精依赖是指长期反复饮酒所致的对酒渴求的一种心理状态，以及停酒后出现的心理，躯体的特殊反应，可连续或周期性出现，包括精神依赖和躯体依赖。其中精神依赖是指对酒精有强烈的渴求，以期获得使用后的快感，呈现强制性寻觅行为[1]。目前酒精依赖的发病率逐渐增高，天津市2012年流调学数据显示，酒精使用障碍终身患病率为8.5%[2]，由此带来的社会问题困扰着无数的患者和家庭。目前關于重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的临床疗效探索越来越广泛，在精神分裂症、强迫症、失眠、物质依赖、脑梗死、癫痫、帕金森病等疾病的临床治疗和实验研究方面显示出了很大的应用潜力。rTMS副作用小、无创、可接受度高，近年来使用rTMS用于酒依赖的探索治疗逐渐增多。本文就rTMS在酒依赖患者中的治疗应用做一综述，供临床医生参考。

1 rTMS简介

经颅磁刺激技术基于电磁感应与电磁转换的原理，用刺激线圈中强大瞬变的电流产生的磁场穿透颅骨，动态的磁场在颅内导体中转换为与刺激线圈电流相反的感应电流，由这种内生感应电流刺激神经元产生一系列的生理、生化反应。rTMS是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，2008年美国食品药物监督管理局批准其治疗抑郁症。主要技术参数有：①运动阈值（motor threshold，MT）：刺激皮质运动区引起对侧手指产生50 μV运动诱发电位（MEP）时的最小刺激。MT代表皮质兴奋性，常为刺激强度的基本单位。②刺激强度：以百分比的MT表示。③刺激频率（Hz）：每秒钟刺激的个数（0.1～100），≤1 Hz为低频，>1 Hz为高频。④刺激时间：一个序列、串刺激时间。⑤刺激间歇：刺激中间的停止时间。⑥治疗时间：（刺激时间+刺激间歇）×重复次数。⑦刺激部位。⑧疗程：连续治疗的次数。一般认为，高频刺激能增加刺激部位脑血流，脑源性神经营养因子增加，产生长时程增强的突触可塑性变化，促进突触连接功能和神经网络形成。故认为低频刺激多是抑制作用。

2 rTMS治疗酒依赖的渴求

渴求是依赖的核心症状，难于消除，是酒依赖患者不断复饮的原因之一。关于渴求的机制涉及多个方面，包括神经递质，激素系统，心理社会因素等。一项关于酒精依赖的机制假说认为，依赖环路分三个阶段[3]，即狂欢/醉酒阶段，无酒/消极影响阶段和追逐/期待阶段，各阶段均与奖赏环路有关，即中脑边缘多巴胺系统。多次使用成瘾物质可使神经产生长期的适应性，而此种神经适应性与改变的谷氨酸能神经递质、皮质兴奋性及中脑皮质边缘系统中改变的多巴胺有关。而rTMS可以调节神经兴奋性且能调节中脑边缘系统多巴胺的释放，改变脑内的神经环路，调节递质水平[4]，对于改善酒依赖的渴求具备理论支持。背外侧前额叶（dorsolateral prefrontalcortex，DLPFC）区域是与做决定相关的区域，成瘾者易行成冒险决定的意愿和冲动，从而做出非正常的决定，而利用rTMS刺激DLPFC可以调制其决定的过程，从而摆脱对物质的成瘾。2013年一篇关于无创治疗物质依赖（包括酒依赖以及其他成瘾疾病）的Meta分析纳入了9个rTMS试验和8个经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）试验，结果显示在DLPFC区域使用rTMS和tDCS刺激，均能有效降低患者的渴求水平，且不同物质之间、不同刺激部位无明显差异[5]。2017年的一篇Meta分析对高频rTMS（刺激频率>10 Hz）对于物质依赖渴求的疗效进行了报道，纳入了酒精依赖研究6篇以及尼古丁依赖研究4篇，结果显示，rTMS能够有效降低渴求，但在酒精依赖中效果未达统计学差异，作者分析这可能与目前研究数量少，质量不高，纳入标准中为对刺激部位，刺激次数等做限制有关，存在偏倚[6]。尽管存在有利的证据支持rTMS应用于酒依赖的渴求，但实际应用并不广泛，设计良好的随机对照双盲试验极少，纳入的样本量多数小于50例，研究结果不一致。我们在PubMed以及中文万方、中国知网上搜集了2010年至今的酒依赖渴求与rTMS的中文和英文临床研究共6篇[7-12]，其中英文6篇，中文1篇。其中3项研究为阴性结果，3项研究为阳性结果，研究中使用的设计方法、刺激部位、频率、评估工具均不一致，这些也可能是造成结果不一致的原因。综合分析，刺激次数≥10次，阳性结果明显多于阴性结果，故而可能提高总的刺激次数有助于取得更好的效果。10 Hz的刺激频率是比较容易接受，且取得阳性结果的“最佳刺激频率”，研究中两项使用20 Hz的试验均为阴性结果[7，8]。关于刺激部位，其中一项研究显示，无论刺激左侧还是右侧的DLPFC，均有助于降低渴求水平[9]，安全性良好。

3 rTMS治疗酒依赖的抑郁症状

酒依赖患者在使用酒精过程中或者戒断后均可能伴有焦虑抑郁症状，rTMS在美国经FDA批准左侧高频刺激可以用于抑郁症的治疗，支持在酒依赖伴有焦虑抑郁的患者中应用。临床研究也显示，rTMS能够有效缓解酒依赖患者的焦虑抑郁，国内研究较多，国外研究少，不过结果比较一致，值得临床尝试[11-14]。评估工具有汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、抑郁自评量表（Self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表（Self-rating anxiety scale，SAS）。治疗酒依赖患者的抑郁一般使用高频（>1 Hz），刺激次数在10次以上，可单独使用rTMS，也可使用rTMS合用抗抑郁药。

4 rTMS治疗酒依赖的认知

河北医科大学的李艳祥等人研究发现，酒依赖患者存在明显的认知受损[15]，有研究认为rTMS能够改善精神分裂症患者的阴性症状以及认知症状[16]，为开展rTMS认知治疗提供了很有价值的参考。2014年、2016年和2017年发表的三篇临床研究均显示，rTMS能够改善酒依赖患者的认知功能[17-19]，不过各个研究的刺激次频率、评估工具缺乏一致性，但显示所有的刺激部位均为右侧前额叶。其中有一项使用的是1 Hz低频经颅磁刺激，1次/d，治疗4周，纳入均为60岁以上老年酒依赖患者，使用蒙特利尔认知评估量表，结果显示，治疗后患者认知水平得到改善[18]。另外两项使用的是高频（10 Hz），其中刘林晶[19]等人的研究使用执行功能行为评定量表成人版作為评估工具，主要评估rTMS对于执行功能的改善，并同时检测血浆应激指标，发现rTMS能够改善患者的执行功能，且可能与调节应激指标有关。乔君等[17]研究使用霍普金斯词汇学习测验-修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R）和简易视觉空间记忆测验-修订版（Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R）作为认知评估工具，并同时进行检测双侧海马部位代谢物N-乙酰基天门冬氨酸（NAA）、胆碱化合物（Cho）和肌酸复合物（Cr），结果显示rTMS能够改善酒依赖患者的认知功能，且可能与升高海马NAA/Cr和Cho/Cr有关。

2013年一项关于酒精使用者认知损害的Meta分析显示，酒精使用者在11个认知领域均有不同程度的损害，包括智商、言语流畅性/语言、处理速度、工作记忆、注意力、问题解决/执行功能等，这种损害在1个月以内的停酒时间中显示的尤为明显，在2个月～1年的停酒中认知损害开始减轻，在停酒超过1年后逐渐恢复，提示酒精对于认知的损害是涉及全脑功能的[20]。酒精依赖患者的认知损害，与患者依赖期间，戒断期间，不同饮酒时长等很多因素有关。在机制研究中发现，酒精依赖患者前额叶兴奋改变，代谢改变，推测与执行功能受损有关[21，22]。截止目前，经颅磁刺激治疗酒依赖患者认识受损的相关文献很少。认知涉及多个维度，评估工具较多，但无特定的关于酒精依赖患者认知损害的评估工具，这些均使得临床试验难于标准化操作。rTMS对于改善酒精依赖患者的认知效果需进一步临床试验验证。