汉代以来著名医家治疗水肿的方剂用药规律的数据挖掘研究＊

高 雅，何庆勇，丁宇坤，王 辉

（1.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2.北京中医药大学 北京 100029）

水肿是由于肺脾肾中的某脏或多脏气化功能失调，导致体内水液滞留，泛溢肌肤，表现以头面、眼脸、四肢、腹背甚至全身浮肿为特征的一类病证，严重者还可伴有胸水、腹水等。[1]常见于现代西医学的心力衰竭、肝硬化、慢性肾病、肾病、营养不良、内分泌疾病等，通过查阅汉代以来13位著名医家治疗水肿的临床医案和论述著作，对他们治疗水肿的方剂用药规律进行数据挖掘研究，可以探求其辨证特点和治疗原则，希望能够为临床治疗及新药研究提供参考。

1 文献来源和方法分析

1.1 文献来源

文献来源于《伤寒杂病论》、《备急千金要方》、《千金翼方》、《外台秘要方》、《三因极一病证方论》、《寿世保元》、《证治汇补》、《类证治裁》、《临证指南医案》、《薛氏医案》、《张聿青医案》、《柳选四家医案》、《张氏医通》、《四圣心源》。共纳入了张仲景、孙思邈、王焘、陈无择、龚廷贤、李用粹、林佩琴、叶天士、薛己、张聿青、柳宝治、张璐、黄元御13位著名医家治疗水肿的临床医案和论述著作中共209条方剂。共涉及203味中药，药味最多的是23味，药味最少的是1味，平均为8.005±6.718味中药。

表1 汉代以来15位著名医家治疗水肿证候分型统计表

表2 汉代来13位著名医家治疗水肿最常见单药

表3 汉代以来13位著名医家治疗水肿最常见对药（频次≥32）

表4 汉代以来13位著名医家治疗水肿常见角药（频次≥21）

1.2 文献检索与数据录入

通过人工检阅北京中医药大学图书馆，按照朝代先后顺序搜索记载有关水肿的著作，参照《中医证候鉴别诊断学》[2]对中医证候规范，参照《中药学》[3]对中药名称进行规范化处理，如将“金铃子”统一为“川楝子”。双人双机独立进行录入数据库并审核，以确保数据相差率＜5%。

1.3 数据挖掘与分析方法

通过把医案及论述输入“中医传承辅助系统2.5”中的“临床采集”模块，进行证候统计、药物频次统计；通过“中医传承辅助系统（V2.5）”中方剂分析功能，进行组方规律分析、新方发现等的数据规律分析。采用改进的互信息法、关联规则、复杂系统熵聚类及无监督的熵层次聚类，进行水肿数据库的证候统计、药对、角药、药物关联规则、核心药物组合演变与提取、新方发现的研究[4-5]。

2 结果

2.1 水肿的辨证分析情况

研究发现证候排前3位的是：阳虚水泛证（53次，25.36%），水湿浸渍证（47次，22.49%），瘀水互结证（36次，17.22%）；根据出现频次由高到低排序（表1）。

2.2 治疗水肿最常见单药

研究发现汉代以来13位著名医家治疗水肿最常用的单药有：茯苓96次（占45.93%）；白术72次（占34.45%）；陈皮 71次（占 33.97%）；泽泻 65次（31.10%）。根据出现频次由高到低排序（表2）。

2.3 治疗水肿最常见对药

研究发现汉代以来13位著名医家治疗水肿最常用的对药有：白术-茯苓，53次（占25.36%）；茯苓-泽泻：49次（占23.44%）；陈皮-茯苓，43次（占20.57%）；猪苓-泽泻，39次（占18.66%）。根据出现频次由高到低排序，如表3所示（支持度个数为32，置信度为0.7。支持度含义为：在总共209首方剂中，指定药物组合同时出现的频次）。

2.4 治疗水肿最常见角药

研究发现汉代以来13位著名医家治疗水肿最常用的角药有：白术-茯苓-泽泻，32次（占15.31%）；茯苓-猪苓-泽泻，28次（占13.40%）；陈皮-白术-茯苓，25次（占11.96%）。根据出现频次由高到低排序（表4）。

2.5 基于关联规则规律的治疗水肿中药配伍规律分析

应用中医传承辅助系统（V2.5）关联规则分析模块，设定支持个数为32，支持度为15.3%，置信度为0.7，共查询到7条规则列入表5中，基于关联规则，发现最常见的配伍有：白术，当归-＞炙甘草，置信度为0.9375；陈皮，白术-＞人参，置信度为0.8666；炙甘草，人参-＞白术，置信度为0.8421。（关联规则含义是“-＞”左侧和右侧可能会出现的药物；置信度含义是“-＞”左侧药物和右侧药物同时出现的概率）。

表5 基于关联规则的汉代以来13位著名医家治疗水肿中药配伍规律的研究

图1 汉代以来13位著名医家治疗水肿的核心药物复杂网络展示

图2 核心组合网络展示

2.6 基于复杂网络的治疗水肿中药配伍规律的研究分析

汉代以来13位著名医家治疗水肿的核心药物为茯苓、白术、厚朴、陈皮、猪苓、泽泻等（图1）。

2.7 基于熵方法的汉代以来著名医家治疗水肿核心组合及新方提取的研究分析

通过复杂系统熵聚类分析，当设置相关度为8，惩罚度为2时，研究得到209组2味药核心组合。运用无监督的熵层次聚类算法，可得到44组核心组合（表6）。

将表6运用空间网络图展示（图2）。

基于熵层次聚类，将表6中的核心组合再进一步组合，可得到22个新候选处方（表7）。

将表7运用空间网络图展示（图3）。

3 讨论

水肿属于临床中常见的的病证，“水肿”一词首见于《黄帝内经》，有“水病”、“水”、“水胀”等名。历代著名医家对水肿的症状表现、病因病机、治则治法、处方用药等作了诸多研究和总结，积累了丰富的经验，创造了许多有效的方剂，为我们临床治疗水肿及开发中药新药，奠定了扎实的理论基础和提供了宝贵的临床资料。

表6 用于水肿新方聚类的核心组合

表7 基于熵层次聚类的新处方

发展迅猛的现代数据挖掘技术为中医药研究提供了更多的方向[6-7]，运用数据挖掘方法对古代文献进行研究，可以对前人的经验进行总结，为深入的研究疾病提供有利的研究方法。本文运用“中医传承辅助系统2.5”，对汉代以来13位著名医家共209条（方剂）。研究发现汉代以来著名医家治疗水肿辨证分型中主要是以下几种：阳虚水泛证（53次，25.36%），水湿浸渍证（47次，22.49%），瘀水互结证（36次，17.22%），脾虚湿盛证（30次，14.35%），风水相搏证（26次，12.44%）。在水肿辨证中阳虚水泛证占有很重要地位。明代刘纯《伤寒治例》言：“气虚停饮，阳气内弱，心下空虚，正气内动而悸也。”可见阳虚是心衰病机非常重要的因素。明代李中梓《医宗必读》言：“虚人水肿者，上虚不能制水也，水虽制于脾，实则流于肾，肾本水脏而寓焉，命门火衰，……则阴不从阳而精化为水，故水肿之症多属火衰也。”脾肾虚衰，阳不化气，水湿内盛，下聚发为水肿。水湿之邪，浸渍肌肤，壅滞不行，以致肢体浮肿发为水肿。《血证论》言：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”水郁日久，血行不畅，而成瘀血，与水湿之邪互结留滞体内，水道不通，水肿日久难消。笔者在临床上也观察到瘀水互结证是水肿（心力衰竭）的重要证候之一[8]。王娟等人观察630例慢性心衰患者中医证候分布规律研究认为属于水肿范畴的心力衰竭的最常见病机为气虚血瘀水停证[9]，与本研究基本一致。《素问·至真要大论》言：“诸湿肿满，皆属于脾”，“太阴司天，湿淫所胜，跗肿”，可见内经时期已经认为水肿的发病与脾的关系十分密切。脾为湿困，健运失职，水湿不得下行，泛于肌肤而为水肿。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》言：“风气相击，身体洪肿……此为风水。”肺为水之上源，风邪外袭，肺气失于宣降，水道不通，风水相搏，泛于肌肤发为水肿。可见风水相搏证也是水肿常见证候之一。

图3 新方组合网络展示

本研究发现汉代以来13位著名医家治疗水肿主要的单药有：茯苓、白术、陈皮、泽泻，频率分别为45.93%、34.45%、33.97%、31.10%。茯苓始记载于《本草经》，味甘淡，性平，有健脾补中，利水渗湿的功能[10]，现代药理学表明茯苓中含有的茯苓多糖有利尿作用[11]，可以通过适当的配伍，治疗由于心力衰竭而引起的水肿；《本草新编》说白术：“除湿消食，益气强阴，尤利腰脐之气。”近年的研究表明白术具有利尿作用[12-13]，可通过适当的配伍用于治疗水肿。《药鉴》记载陈皮：“与白术半夏同用，则渗湿而健胃。”现代药理学研究表明，陈皮可使心脏指数、每博心输出量、左室作功指数明显上升[14]，亦可以用于水肿的治疗。《本草纲目》记载泽泻：“气平，味甘而淡，淡能渗泄，……所以利水而泻下。”[15]最常用的对药是：白术-茯苓，茯苓-泽泻，陈皮-茯苓。其中茯苓与白术相配，既补益脾气，又淡渗利湿，常用于辨证为水湿浸渍证的水肿。最常用的角药是：白术-茯苓-泽泻，茯苓-猪苓-泽泻，陈皮-白术-茯苓。其中茯苓益气，白术健脾，泽泻利水，三药配伍益气健脾利水，即五苓散核心药物。基于关联规则，发现关联度较高的药物配伍有：猪苓-＞泽泻（置信度为0.9286）、白术+泽泻-＞茯苓（置信度为0.9143）、泽泻-＞茯苓（置信度为0.7538），这几种药物多具有补脾益气、利湿化饮之效，起到扶正祛邪作用，与出现频率多的单药（茯苓、白术、泽泻）相应。基于复杂网络的治疗水肿中药配伍规律的研究分析，发现治疗水肿的核心药物为：茯苓、白术、泽泻、猪苓、厚朴、陈皮，可见对于水肿治疗中，治则侧重益气健脾，化饮祛湿。

本研究发现汉代以来13位著名医家治疗水肿共得到22个新候处方中：方1由白芍_桂枝_川楝子_细辛_干姜组成，有温阳利湿之功，可用于阳虚水泛证的水肿；方2由茯苓_陈皮_厚朴_茯苓皮_大腹皮组成，有化饮利水的功效，对于水湿浸渍证的水肿，可考虑用此新方；方3由川芎_羌活_防风_牛膝_禹余粮组成，可活血化瘀利水，适用于瘀水互结证的水肿；方4由茯苓_泽泻_白术_茯苓皮_大腹皮组成，补健脾益气，利水渗湿，适用于脾虚湿盛证的水肿；方5由防风_生姜_秦艽_羌活组成，功善祛风利水，适用于风水相搏证的水肿。发现的新候方药物多为治疗水肿著名方剂的核心方药，如五苓散、猪苓汤、实脾饮、真武汤等。

提示今后临床治疗水肿时，优先考虑采用温阳利水法、利水化湿法、活血利水法；药物优先考虑：茯苓、白术、陈皮；对药优先考虑：白术-茯苓、茯苓-泽泻、陈皮-茯苓；角药优先考虑：白术-茯苓-泽泻；配伍优先考虑：猪苓配伍泽泻等；核心方剂优先考虑：茯苓_陈皮_厚朴等；新候选方优先考虑：白芍_桂枝_川楝子_细辛_干姜等。本研究运用数据挖掘方法，仅对汉代以来13位著名医家治疗水肿的209个医案及论述进行了研究，样本量较小，但是为临床探索治疗水肿的用药规则提供了有益的线索和启示，其结果可为今后中医治疗水肿和新药研发奠定了基础。