艾迪联合5-氟尿嘧啶治疗胃肠肿瘤术后的疗效和安全性的meta分析＊

周张杰，沈 伟，付淑娟，吴婷婷，夏晓婷，刘新华，钟 薏＊＊

（1.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科 上海 200082；2.上海交通大学附属新华医院肛肠外科 上海 200092；3.上海中医药大学科技实验中心 上海 201203）

胃肠肿瘤是临床疾病的常见类型。Zhou J-B等[1]强调，如果胃肠癌患者不及时接受治疗，他们很容易导致疾病的进展或恶化，并增加后期治疗的难度[2-3]，如果可以进行手术的患者则需要立即进行手术治疗。在早期的胃癌和结肠癌中，治疗方法是通过手术来实现的，并且在晚期胃肠道肿瘤中，一些患者也可以通过手术治愈。

胃肠道肿瘤术后会常规辅以化疗治疗。这种治疗能有效杀灭肿瘤，减少残留的肿瘤细胞，并能提高患者生存率，改善患者的生活质量[4]。5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）是常用于化疗的药物。它是一种抗肿瘤代谢药物，其作用机制是干扰DNA合成和修复。5-FU在临床上一直是胃肠肿瘤治疗的首选药物[5]，但其副作用对生活质量会有一定的影响。

然而，任何化剂药不仅会杀死肿瘤细胞，还会在身体局部或全身引起许多不良反应，这使患者的产生强烈的抵触情绪[6]。其中有许多不良影响是严重的副作用，如肝肾毒性，神经炎症，胃肠道反应，骨髓抑制等[7]。艾迪注射液是临床上应用最广泛的抗肿瘤中药注射剂之一，其抗肿瘤原理来源于中医药康复和消除疾病。其主要成分来自黄芪，人参、刺五加、斑蝥。根据现代药理学研究，活性成分主要为黄芪甲苷，人参皂苷，刺五加多糖和斑蝥素。在临床治疗中具有恢复蒸汽，消除邪气，清热解毒的功效，所以它具有抗肿瘤和免疫调节的双重作用[8]。

本研究的目的是评估艾迪对胃肠肿瘤术后使用5-氟尿嘧啶的疗效。本研究旨在探索艾迪和5-氟尿嘧啶联合艾迪治疗胃肠肿瘤术后的相关临床随机对照试验（Randomized Controlled Trials,RCTs）研究。而评估方法则采用Cochrane系统，客观评估艾迪与5-氟尿嘧啶联合用药的有效性和安全性，这对指导临床医生使用药物具有重要意义。

1 材料和方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 RCT的研究计划，不管它是单盲还是双盲的研究

1.1.2 研究对象纳入标准：1所有患者年龄均在18岁以上，通过病理/细胞学检查确诊为胃癌和结直肠癌；2.之前均未接受化疗；3疾病均在手术后确诊；4患者心电图，血常规，肝肾功能显示均适合化疗。排除标准：1伴有严重的感染；2伴有其他恶性肿瘤；3胃癌，肠癌是其他肿瘤转移。

1.1.3 干预措施为艾迪注射液联合5-氟尿嘧啶治疗与单纯5-氟尿嘧啶治疗。

1.1.4 改善率的测量值：1.有效性：根据实体瘤标准评价进行疗效的评价，它分为无变化（NC）、进展（DP）、完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。有效性=（CR病例+PR病例）/全部病例的100%。2生活质量改善率：治疗前KPS评分改善≥10分。改善率=改善生活质量病例数/病例总数改善100%。安全指标：毒副作用，主要包括胃肠道反应，神经毒性和血液学毒性等。

1.2 搜索策略：计算机搜索中文期刊数据库，知网数据库、维普数据库和万方数据库，检索2018年3月前所有相关文献。搜索术语包括：胃癌，结肠癌，直肠癌，术后，艾迪注射液和艾迪。

1.3 文献选择和数据分别由两位研究人员输入，当有争议文献时，增加第三名研究者决定该文献研究是否采用，缺少信息时通过电话或邮件联系作者以获得所需信息。提取数据的主要内容包括：1一般数据：包括标题，作者姓名，出版日期和文献来源；2研究特点：研究对象的一般情况，每组患者的基本可比性和干预措施；3结果：如有分歧，必须根据第三位研究人员的意见进行磋商或协商。如果结果显示测试报告不可用或信息丢失，则必须与作者以书面形式进行联系。

1.4 质量评估使用基于Cochrane系统评价手册中的推荐的质量评价方法，统一的质量评价方法对纳入研究进行质量评估：1使用何种随机分配方法和该方法使用是否正确的；2该研究是否采用盲法和该方法使用是否正确的；3是否有病例脱落情况。如果这三项质量评估标准完全能够符合条件，则研究中产生偏倚的可能性很小;如果一项或多项质量评估标准仅部分满足或不明确，则研究质量适中，如果一项或多项质量评估标准完全不满意，则认为该研究存在严重偏倚。质量评估由两名调查员独立进行，如果在讨论期间遇到差异，或由第三位调查员要求协助决议，并进行交叉核对，如果两者存在分歧，应由第三位研究人员讨论或邀请他们帮助解决问题。

1.5 统计分析

由Cochrane公司提供的Review Manager 5.0进行meta分析。统计数据的疗效采用相对风险（RR）、均数差（Mean Difference，MD），每个效应量表示为95%CI作为性能分析，。对每项纳入研究的结果的进行异质性检验，如果P＞0.1和I2＜50%，则使用固定效应模型进行分析。如果存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析异质性的来源并确定是否可以使用随机效应模型进行分析。如果研究间存在显着的临床异质性，则不能进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究概述

根据搜索策略和数据收集方法，共找到298篇相关文献。使用Endnote X7.2软件删除重复文章，并进一步阅读排除重复或不一致列入标准的文献，最后，纳入15篇符合标准的文章，这15篇文章[9-23]共包含800例患者。

2.2 文献质量评估的结果

所有的15项研究中的只有1项采用随机数字表法进行分组[16]，其余14项研究只提到随机化；15项研究均没有提到分配隐藏和是否使用盲法情况。

研究数据结果完整10项[10-12,14-15,17,20-21,23-24]，5项研究不详[13,16,18,19,22]，15项研究无选择性报道结果[10-24]。所有研究均报道了两组间基线资料具有可比性[10-24]。图1和图2显示了质量评估结果。

2.3 meta分析结果

2.3.1 有效性

6项研究[11,14-15,17,21-22]报道了总共358例患者的有效率，其中包括181例使用艾迪联合5-氟尿嘧啶方案和177例单纯5-氟尿嘧啶方案。异质性结果：P=0.85，I2=0%。meta分析显示，两组的疗效差异有统计学意义（RR=2.29,95%CI：1.44-3.62，P＜0.001）（图3）。

图1 偏倚风险比例

图2 偏倚风险总结

图3有效率情况

2.3.2 提高生活质量

9项研究[11-14,18,20-22,24]报道了患者的生活质量，共计696名患者，其中包括352名艾迪联合5-氟尿嘧啶患者和344名单纯5-氟尿嘧啶患者。与对照组相比，艾迪注射液联合5-氟尿嘧啶治疗对改善生活质量具有保护作用。异质性结果：P=0.25，I2=22%。meta分析显示两组患者的生活质量改善差异有统计学意义（RR=1.22,95%CI：1.14-1.31，P＜0.001）（图4）。

2.3.3 毒副作用的影响

2.3.3.1 白细胞减少症

10项研究[10-12,14-16,20-21,23-24]报道了白细胞减少症，总共934例患者，其中472例与5-氟尿嘧啶组艾迪和5-氟尿嘧啶联合组合并进行了比较，与对照组相比，联合用药方案对白细胞减少有保护作用。异质性结果：P=0.69，I2=0%。meta分析显示，两组患者的生活质量改善差异有统计学意义（RR=0.53,95%CI：0.46-0.62，P＜0.001）（图5）。

2.3.3.2 贫血

有6项研究[10-12,15,21,23]报道了总共549例患者的贫血情况，其中包括艾迪联合5-氟尿嘧啶组的272例患者和单纯5-氟尿嘧啶组的277例患者，结果显示联合用药对贫血有保护作用。异质性结果：P=0.003，I2=20%。meta分析显示，两组患者的生活质量改善有统计学差异（RR=0.57，95%CI：0.39-0.82，P=0.003），结果如图6所示。

图4 生活质量情况

图5 白细胞减少情况

图6 贫血情况

2.3.3.3 血小板减少症

10 项研究[10-12，141516，20-21，23-24]报道了血小板减少情况，总共934例患者，其中艾迪联合5-氟尿嘧啶组472例患者和单纯5-氟尿嘧啶组462例患者。与对照组相比，联合用药对改善血小板减少有保护作用。异质性结果：P=0.88，I2=0%。meta分析显示两组患者的生活质量改善差异有统计学意义（RR=0.48,95%CI：0.37-0.63，P＜0.001），结果如图7所示。

2.3.3.4 腹泻

图7 血小板降低情况

图8 腹泻情况

图9 口腔溃疡情况

6项研究[11-12,15,20-21,23]总共387例患者研究了腹泻情况，其中包括194例艾迪联合5-氟尿嘧啶方案和193例单纯5-氟尿嘧啶方案的患者，与对照组相比，联合用药对腹泻有保护作用。异质性结果：P=0.68，I2=0%。meta分析显示两组患者的生活质量改善均有统计学差异（RR 0.55,95%CI：0.43-0.71，P＜0.001），如图8所示。

2.3.3.5 口腔溃疡

6项研究[10-11,15,21,23-24]总共639例患者的口腔溃疡进行了研究，其中317例为联合用药组合，322例患者为单纯5-氟尿嘧啶组。与对照组相比，联合用药组对改善口腔溃疡具有保护作用。异质性结果：P=0.80，I2=0%。meta分析显示两组患者的生活质量改善有统计学差异（RR 0.55,95%CI：0.43-0.71，P＜0.001），结果如图9所示。

2.3.3.6 周围神经病变

图10 周围神经炎情况

图11肝功能情况

图12 对白细胞减少制作倒漏斗图

4项研究[12-13,20-21]报道对310例患者进行了口腔溃疡的研究，其中艾迪联合5-氟尿嘧啶组有156例患者和单纯5-氟尿嘧啶组有154例患者，与对照组比较，联合用药对周围神经炎有保护作用。异质性结果：P=0.84，I2=0%。meta分析显示两组患者生活质量改善差异有统计学意义（RR=0.58,95%CI：0.45-0.74，P＜0.001），结果如图10所示。

2.3.3.7 肝功能

4项研究[12-13,21,23]共报告了含310例患者的口腔溃疡的研究，其中艾迪联合5-氟尿嘧啶组有107例患者和5-氟尿嘧啶组有105例患者。联合用药对改善周围神经炎有保护作用。异质性结果：P=0.99，I2=0%。meta分析显示联合用药组患者对肝功能的改善有统计学差异（RR=0.33,95%CI：0.13-0.82，P＜0.02）。

2.4.4 检测发表偏倚

敏感性分析结果表明，meta分析的结果具有良好的稳定性。将减少白细胞数量的数据作为指标来绘制漏斗图案，如图12所示。图12显示左侧和右侧基本对称，表明发表偏倚较低。

3 讨论

最近，越来越多的研究显示中药对化疗的不良反应有治疗作用，这也可能成为中医药发展的新方向[24]。艾迪的相关研究表明，该注射液有助于提高化疗抑制肿瘤进展的疗效，减少其副作用，改善免疫功能，改善生活质量。

艾迪注射液包含斑蝥、人参、黄芪和刺五加，斑蝥是其中的君药，而其他三种药材都佐剂[25]。斑蝥性味辛、热，具有攻毒蚀疮、散结消肿、破血逐瘀作用[26]；人参的性味微苦、甘、微温，具有安神益智、补脾益肺、生津养血、等作用；黄芪性味甘、微温，具有敛疮生肌、行滞通痹、托毒排脓等作用，刺五加，该药性味辛、微苦、温，具有补肾、安神、益气、健脾等功效。

艾迪注射液对肿瘤的抑制效果主要来自斑蝥的斑蝥素的作用，以及刺五加的刺五加苷人参和人参的人参皂苷的抗肿瘤作用；人参和黄芪能够升高化疗后白细胞、红细胞和血小板；人参，黄芪，补气健脾，治疗化疗后腹泻及口腔溃疡；黄芪在治疗周围神经炎方面也呈现较好的疗效。因此，艾迪与5-氟尿嘧啶组合具有抑制肿瘤一定的作用，并能防止化疗的副作用，本研究与其他研究对艾迪的研究结果相符[27-28]。

本研究中的meta分析结果也存在一些局限性。例如，大多数研究没有详细描述随机方法，也没有解释盲方法是如何实现的。文献中的样本量很小，结果可能存在偏倚。因此，中医药的临床研究应该更加规范，有利于客观评价中药的有效性。总之，艾迪联合5-氟尿嘧啶具有降低化疗毒性的作用，提高了患者的生活质量，安全性非常好。