利奈唑胺治疗耐多药肺结核临床疗效观察及药学分析

王方

作者单位：516000 广东省惠州市结核病防治研究院药剂科

肺结核是一种慢性传染病，细菌感染是其主要病因，病菌可通过呼吸道传播[1]。临床以药物为主要治疗手段，但是结核分枝杆菌的耐药率较高，且还有部分患者所感染的结合分枝杆菌对多种药物具有耐药性，临床称之为耐多药肺结核（MDPPDB），治疗难度更大[2]。临床十分重视耐多药肺结核药物治疗方案的选择，通常其治疗以多种药物联合治疗为主，而对更为科学的药物治疗方案的探索也从未间断，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌作用[3]。本研究对利奈唑胺在耐多药肺结核临床治疗中的应用效果进行分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年6月～2016年6月收治的86例耐多药肺结核患者为研究对象，均符合《肺结核诊断和治疗指南》中关于MDR-PTB的诊断标准[4]。采用随机数表法将其分为两组，参照组43例，男 27例，女 16例，年龄22～75岁，平均（49.23±3.17）岁，病程6个月～19年，平均（7.17±2.45）年，13例对氧氟沙星和丁胺卡那霉素耐药，15例对左氧氟沙星和卡那霉素耐药，12例对莫西沙星和卷曲霉素耐药，3例对左氧氟沙星、卡那霉素及卷曲霉素耐药；研究组43例，男28例，女15例，年龄23～74岁，平均（49.17±3.23）岁，病程6个月～20年，平均（7.23±2.39）年，12例对氧氟沙星和丁胺卡那霉素耐药，15例对左氧氟沙星和卡那霉素耐药，13例对莫西沙星和卷曲霉素耐药，3例对左氧氟沙星、卡那霉素及卷曲霉素耐药。两组患者的性别构成、年龄、病程及耐多药情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），可对比分析。本研究符合医学伦理，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准[5]：①胸部CT检查结果显示患者存在肺结核病变；②患者为具有自主行为能力和意识的成年人，自愿参与研究；③纳入研究前的2个月内，患者痰液结核分枝杆菌培养结果为阳性；④药敏试验结果显示患者耐多药，对阿米卡星以及左氧氟沙星比较敏感；⑤研究开展前7d内，患者痰液涂片的检测为阳性。排除标准[6]：①对研究所用药物过敏或既往有过敏史者；②病情与研究所选方案不适合者；③合并呼吸衰竭或心功能障碍者；④血肌酐水平、ALT及/或AST水平高出参考值2倍以上，合并肝肾功能障碍者；⑤合并心脑血管疾病者；⑥合并自身免疫系统疾病或血液系统疾病者；⑦HIV抗体检测结果为阳性或艾滋病感染者；⑧孕妇或哺乳期女性；⑨恶性肿瘤或精神疾病者；⑩排除脱落病例。

1.3 方法 参照组给予患者多药联合治疗。给予患者注射用硫酸阿米卡星（生产厂家：重庆药友制药有限责任公司，批准文号：国药准字H50020686），肌内注射，15mg·kg-1·d-1，前 3个月每日用药，之后隔日用药；给予患者异烟肼注射液（生产厂家：哈药集团三精制药有限公司，批准文号：国药准字 H23021034），静脉滴注治疗，5～10mg/kg，将异烟肼注射液与5%的葡萄糖注射液混合后给药；给予患者口服吡嗪酰胺片（生产厂家：重庆迪康长江制药有限公司，批准文号：国药准字H50021361），15～30mg/kg，顿服，但日用药剂量不得高于2g；给予患者盐酸左氧氟沙星注射液（生产厂家：江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，批准文号：国药准字 H20051736），0.4g/d，与 500ml的生理盐水混合后分两次静滴。

研究组在参照组治疗用药的基础上，给予患者利奈唑胺片（生产厂家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，批准文号：国药准字H20130609）口服治疗，前6个月强化治疗阶段，基础用药剂量600mg/次，2次/d，之后减量至1次/d，若出现不良反应则减量至300mg/d，直至停药。

1.4 观察指标 对患者的转阴情况进行监测，在治疗结束后比较两组的转阴率。病情转阴判断标准[7]：2个月以上实验室细菌培养检测结果为阴性，且无再次转为阳性的征兆。行影像学检查，观察病灶和结核空洞变化情况，以此判断治疗效果，比较两组治疗有效率；临床治疗效果判定标准[8]：显效为病灶吸收面积超过50%，空洞闭合或缩小范围超过50%；好转为病灶吸收，但吸收面积不足50%，空洞缩小范围不足50%；稳定为病灶及空洞无明显变化；恶化为病灶扩大或出现播散，空洞范围扩大。治疗有效率=显效例数+好转例数/总例数×100%。观察患者治疗期间胃肠道不适、血液系统异常及末梢神经炎等相关不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件行统计学处理，对患者转阴率、治疗有效率及不良反应发生率的比较行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者转阴情况比较 研究组患者的抗酸涂片转阴率、痰结核菌培养转阴率以及痰菌PCR定量转阴率均显著高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组患者转阴率对比[n（%）]

2.2 两组患者治疗有效率比较 研究组患者的治疗有效率显著高于参照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组患者治疗效果对比[n（%)]

2.3 两组患者不良反应发生率比较 研究组患者的不良反应发生率显著高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

临床上抗菌药物治疗为治疗肺结核的主要手段，但是结核分枝杆菌的耐药性是临床治疗的难点，尤其是耐多药肺结核的临床治疗难度更大，患者死亡率高[9]。因此，临床十分重视用药方案的选择。

利奈唑胺是近年来被列入结核病治疗的二线核心药物。利奈唑胺为恶唑烷酮类抗菌药物的一种，与细菌核糖体40s亚基相结合，可有效抑制细菌蛋白质的合成，不仅对增殖期的结核菌群有覆盖效果，对静止期的结核菌群也具有理想的覆盖效果[10]；另外，在体外对耐药结核分枝杆菌具有很好的抑制作用。利奈唑胺口服给药能达到良好的吸收效果，生物利用度可高达100%，利奈唑胺的半衰期为4.4～6.9h，且不受给药剂量的影响，药效稳定，用药后能很好地到达脑脊液，与脑蛋白的结合率约为30%，在耐多药肺结核的临床治疗中效果突出。而利奈唑胺能够发挥理想抗菌作用的主要原因在于其能够单独发挥药效，而不会与其他药物发生交叉耐药，因而病菌对其有很高的敏感性。本研究中，研究组患者在多药联合治疗的基础上辅以利奈唑胺口服治疗，药效发挥作用后，与多药联合治疗效果相叠加，显著提升了治疗效果，经过18个月的治疗，患者的转阴率和临床治疗有效率均高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

利奈唑胺为恶唑烷酮类抗生素，它的主要不良反应为腹泻、恶心等胃肠道不适症状，且其会对患者产生骨髓抑制，对周围神经及视神经造成损害，引发血液系统异常及末梢神经炎甚至失明[11]。利奈唑胺不与其他抗生素产生交叉耐药，但不良反应也会与基础用药后的相关反应所叠加，因而用药后不良反应发生率显著增加。对比两组不良反应发生率，研究组高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，利奈唑胺在多耐药肺结核临床治疗中效果突出，是理想的治疗方案，但会明显增加不良反应的发生率，在用药过程中应加强监测并及时处理。