汗孔角化症的临床表型及基因型研究进展

朱培秋 姜 薇

1 汗孔角化症的概述

汗孔角化症(porokeratosis，PK)是较少见的慢性遗传性皮肤病，多数汗孔角化症表现为常染色体显性遗传，仍有一部分为无家族遗传史的散发病例。遗传因素、日光暴露及机体免疫抑制状态可能均参与疾病的发生。本病主要临床特点为边缘隆起呈环状的角化性丘疹或斑块，在组织病理学中有特异的排列紧密的角化不全细胞柱。经典分型包括：Mibelli型、浅表播散型、光化性浅表播散型、线状型、点状型、掌跖播散型，其中Mibelli型、线状型及点状型皮损较局限，浅表播散型、光化性浅表播散型及掌跖播散型则为泛发性表现。疣状型、面部型、巨大型、肥厚型、网状型、瘙痒性发疹型汗孔角化症均为较少见的类型[1]。各种类型可同时存在表现为混合型汗孔角化症[2]。在遗传学方面，甲羟戊酸代谢通路相关基因突变已日渐成为PK发病机制的研究热点。

2 汗孔角化症的临床经典分型

2.1 Mibelli型汗孔角化症(porokeratosis of Mibelli，PM) PM是最经典的临床类型，由Vittorio Mibelli在1893年首次命名，此类型较少见，病情进展缓慢，可为常染色体显性家族遗传，但更多表现为散发病例[3]。PM常于儿童期发病，多见于有家族史者，且男性好发(男女比例为2.17∶1)[4]。临床表现为一个或数个大小不等的环状斑块，中央萎缩，边缘角化隆起呈嵴状，斑块可随时间渐渐扩大，直径达20 cm，皮损可侵犯躯体任何部位(包括面部、颈肩、掌跖、生殖器及黏膜等)，而四肢尤其是手足更易受累，病变多单侧分布[2，4，5]。皮损常无特殊不适，但在褶皱处可有瘙痒感[5]。1942年Vigne首次报道了PM的恶性转归，且文献指出7%～11.6%的PM患者皮损可能发生癌变[7]，其中皮肤鳞状细胞癌最为常见[4]。

2.2 浅表播散型PK(disseminated superficial porokeratosis，DSP) 1937年Andrew首先发现DSP并将其归类为PM的一个临床亚型[4]。DSP发病年龄较早(多5～10岁，偶出生即有)，部分病例符合常染色体显性遗传，其发病与光照无关，故光暴露部位和非光暴露部位均可受累，临床表现为累及躯干、生殖器及掌跖部位的红斑或色素性角化丘疹，其中央萎缩，而周边逐渐扩大呈表浅环状。其中约1/3的患者自觉皮损处有瘙痒感。

2.3 光化性浅表播散型PK(disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP) Drewing认为某些DSP很可能由日光照射而诱发，Chernosky和Freeman于1967年在此基础上提出了光化性浅表播散型汗孔角化症(DSAP)的诊断名称[8]。DSAP是PK众多类型中最常见的一型，多于30～40岁发病[9]，符合常染色体显性遗传，临床表现为数个至数百个不等的直径1 cm的环状皮损，并且可融合成多环状[4,6]。其发病与日光照射有关，故皮损对称性分布于光暴露部位，如小腿、前臂及肩背部的伸侧，但面颊部较少受累(约见于15%病例)[6,10]。约50%患者经夏季日光或人工光(UVA/UVB)照射后皮损会加重，在冬季皮疹可逐渐消退[4,6]。DSAP患者中女性稍多(男女比例为1.76∶1)，约1/3的患者自觉皮损处有瘙痒感[4]。

2.4 线状型PK(linear porokeratosis，LP) 1971年Goldner等首次报道了线状分布的汗孔角化症[11]。Rahbari在1974年提出“线状分布的汗孔角化症”，即LP，为PM的变异类型[12]。LP是更为少见的类型，常出生时即有或在儿童期发现，可于青中年时期进展。皮损沿Blaschko线呈簇状或线状排列于肢体或躯干，但面部受累罕见。皮损表现为离心性扩大的角化过度性丘疹，边缘角化嵴明显，中央出现色素沉着、色素脱失或仅为红斑。需与表皮痣、线样银屑病及线状苔藓相鉴别。此皮损有两种存在方式：(1)单侧分布，多见于肢体远端，较为常见，若累及四肢可同时出现甲损害[13]、指端畸形[14]；(2)少数情况下皮损多发，累及肢体多处，躯干可受累，呈带状疱疹样分布模式[11，15]。这种特殊的分布可能与基因嵌合相关。而LP可与DSAP/DSP合并存在，这可能为受精卵合子后突变导致杂合性缺失所致[16]。女性发病率稍高(男女比例为1.63∶1)[4]。LP是最易恶变为鳞状细胞癌的类型[17]，也可恶变为鲍温病[18]。

2.5 点状型PK(porokeratosis punctata) Rahbari等[19]于1977年首次提出应将PP归为汗孔角化症的一个临床亚型。此型多成年发病，皮损为局限于掌跖部位的粟粒样角化斑点，边缘稍隆起，触之柔软。

2.6 掌跖泛发性型PK(porokeratosis palmaris et plantaris disseminata, PPPD) Guss等[20]于1971年首先提出了PPPD，青少年或成年期发病，皮损初发于掌跖部位，表现为双侧对称分布的棕红色角化性丘疹，直径1～2 mm，渐渐泛发全身，包括光暴露部位和非光暴露部位(四肢、躯干)。也有极罕见病例，其皮损首发于躯干四肢，随后累及掌跖部位[21]。男女发病比例接近2∶1[4]。

3 非经典型汗孔角化症

除上述经典分型外，特殊类型的汗孔角化症更加少见，如网状PK[22]、脓疱型PK[23,24]、瘙痒性发疹性丘疹型PK[25]、皱褶部位反转型(疣状)PK[26]、局限于生殖器的PK[27]、溃疡型PK[28]、大疱型PK[29]、结节性痒疹样PK[30]、光化性面部PK、汗孔角化棘皮瘤、脂溢性角化样PK[31]、面部毛囊型PK[32]等。上述类型中，一部分仅为病例报道，一部分日渐为学者所熟知。

3.1 巨大汗孔角化症(giant porokeratosis，GP) 一部分学者认为巨大型PK是PM的一种形态学亚型，另一部分学者认为这是PK的独立类型，其皮损直径可从10～20 cm不等，角化过度的厚度可达1 cm，有报道巨大型PK可发生皮肤鳞状细胞癌(SCC)、Bowen病[33]。

3.2 播散性发疹型汗孔角化症(eruptive disseminated porokeratosis, EDP) 此类型既往也被称为感染性DSP或发疹性瘙痒性丘疹型PK，通过文献复习，Shoimer等[34]提出，应将上述类型统一均归为EDP，并发现EDP多为老年发病(平均年龄为65.8岁)，男女比例接近2∶1，急性病程(<2个月)，泛发全身(皮损数目>100个)，常伴瘙痒，皮损缺乏特征性而表现出多形性，诊断需要依靠组织病理检查。本型无明确家族史及恶性转归，如发展为鳞状细胞癌等。上述特点使其与DSP相鉴别。约30% EDP患者被诊断出患有恶性肿瘤，所合并的肿瘤多为消化系统来源，如肝细胞癌或胆管癌，也可为卵巢肿瘤或淋巴瘤。有30%患者存在免疫抑制情况，常因服用药物(泼尼松、抗风湿类药物及生物制剂等)引起。还有30%患者由先前存在的PK皮损(多为DSP)而诱发。故可将EDP分为：副肿瘤性EDP、免疫抑制性EDP、感染性EDP及其他类型。

3.3 疣状汗孔角化症(porokeratosis ptychotropica，PPt) 此类型由Lucker等[26]于1995年首次命名并描述，“ptychotropica”源于希腊语ptyché(皱褶)和tropé(反转)。皮损常见于躯体褶皱部，经典部位为肛周区域，表现为红棕色的疣状斑块，周围可零星散在相同皮损，常伴瘙痒。组织病理检查可见多发角化不全柱，多数病例报道真皮可见淀粉样物质沉积，可能由于皮损反复摩擦所致。此类型需与反转型银屑病、慢性接触性皮炎、慢性间擦疹、毛囊角化病及家族性慢性良性天疱疮等鉴别。有时由于对其诊断缺乏了解而导致误诊，且治疗抵抗，效果不佳。根据目前报道的病例，本病家族史尚未明确，均为男性受累[35]。有学者提出，疣状PK、角化过度型PK、生殖器肛周PK及汗孔角化瘤均为同一类型疾病[36]。

3.4 日光性面部汗孔角化症(solar facial porokeratosis，SFP) Sharquie等[37]在2003年对仅发生于面部的PK进行了归纳与描述，SFP好发于女性，无明显遗传因素，皮损仅出现在面部，多位于鼻根部及鼻翼周围，表现为鳞屑性疣状皮损，周围绕以角化环，可离心性扩展，病情夏重冬轻。SFP的组织病理检查结果显示角化不全细胞柱可出现在毛囊内[38]，这与Wang等报道的面部毛囊性PK相符合[32]。

3.5 汗孔角化瘤(porokeratoma) 汗孔角化瘤表现为单个或数个角化过度的疣状斑块、结节，多分布于四肢远端，其组织病理检查可见多个角化不全细胞柱[39-41]。此型并非家族遗传也与免疫抑制无关，可能与细胞镶嵌现象相关的PK局限型表现。Caseiro等报道的病例与HPV感染的关系明确[42]。

4 PK的遗传学研究现状

2004年起，学者们先后在DSAP家系及散发病例中发现SSHI[43]、ARPC3[44]、SART3[45]、SLC17A9[46]等可能致病基因。近年来，编码甲羟戊酸途径合成类异戊二烯催化酶的相关基因备受关注。2012年，Zhang等[47]在DSAP家系中发现MVK基因的突变，功能学实验证实MVK基因在角质形成细胞中的过表达与棘层细胞中角质形成细胞分化标志蛋白1(keratinocyte differentiation marker keratin 1,KRT1)和颗粒层细胞中内皮细胞蛋白(involucrin，IVL)表达量增加有关，由此提出MVK基因在Ca2+诱导的角质形成细胞分化过程中起到重要作用，并可保护角质形成细胞免受UVA照射所致坏死性损伤，指出MVK为DSAP的致病性基因。2013年，有学者在DSAP家系中发现MVK基因缺失突变，导致下游产物减少，引起相应的小G蛋白异戊二烯化不足，可能进一步导致细胞增殖分化异常、紫外线诱导细胞凋亡。2014年，Zeng等[48]在PM家系中发现MVK基因致病性突变，MVK基因外显子10与11及二者之间的内含子10一同被转录成为cDNA的一部分并参与表达，这彻底改变了MVK蛋白 346位氨基酸残基之后原本具有调节角质形成细胞分化功能的羧基端蛋白域。2015年，Zhang等[49]，发现除MVK基因外，PMVK、MVD、FDPS基因均参与了PK的发病，并指出基因型与临床型有一定的相关性，这一发现有助于检测PK基因型从而简化临床分型。2016年，Liu等[50]在DSAP散发患者中发现MVK基因突变，由此导致的MVK蛋白稳定性及其与三磷酸腺苷结合活性的下降可能参与DSAP发病。同年，Wang等[51]在DSP家系患者中发现PMVK基因缺失突变，并提出突变所致表达产物的异常堆积及胆固醇/类异戊二烯的缺失可能参与发病。

MVK基因位于12q24.11，编码13个外显子，含有近23810碱基对，表达产物为甲羟戊酸激酶(mevalonate kinase，MVK)。PMVK基因位于1q21.3，编码6个外显子，含有17958碱基对，表达产物为磷酸甲羟戊酸酶(phosphomevalonate kinase，PMVK)。MVD基因位于16q24.2，编码13个外显子，含有11219碱基对，表达甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶(mevalonate decarboxylase，MVD)。FDPS基因位于1q22，编码11个外显子，含有11919碱基对，表达法尼基双磷酸合成酶(farnesyl diphosphate synthase，FDPS)。MVK、PMVK、MVD、FDPS是甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)生成法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，FPP)过程中不可或缺的催化酶。简易说明此通路生物合成过程[52]：两分子的乙酰辅酶A(CoA)在硫解酶作用下生成乙酰CoA，后者在合成酶作用下生成 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)，HMG-CoA在还原酶作用下生成MVA，MVA经MVK和PMVK磷酸化及MVD脱羧后生成异戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate，IPP)，IPP和二甲烯丙基焦磷酸(dimethylallylpyrophosphate，DMAPP)可相互转化，二者均可在FPDS的作用下最终形成FPP。以FPP为原料，在多种酶的作用下，生物合成终产物有类固醇、血红素A、辅酶Q、多萜醇及异戊二烯类蛋白如GTP结合蛋白、细胞核纤层蛋白B等，在细胞膜结构和功能的维持、细胞生长分化调节及能量传递等方面发挥重要作用。

5 基因型与临床型的相关性研究

在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM数据库)依据目前已知的突变基因或区域将遗传性汗孔角化症分为9型，具体情况整理如表1，体现遗传异质性。由PMVK、MVK、MVD、FDPS四种基因突变所致的PK可分别被归类为POROK1/3/7/9型，其对应的临床表型均为“多类型”PK(POROK9以DSP、DSAP为主)。Zhang等[49]对134例患者(61例为遗传家系内发病，71例为散发病例)的甲羟戊酸代谢通路相关的基因进行大规模平行测序和外显子拷贝数变异(CNV)检测，观察到突变基因MVK、PMVK、MVD及FDPS的表达与临床表型之间存在某些相关性，如：MVK型中有50%临床表现为巨大斑块型疣状PK，而MVD、PMVK、FDPS型并无此特殊表现；局限于生殖器的PK和汗孔角化瘤可能与PMVK型有独特相关性；MVD型皮损直径小于2 cm，发病年龄5～70岁，可特异性表现为SFP；FDPS型皮损数目常多于500个，直径小于1 cm。

表1 汗孔角化症的OMIM分型

来源：Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.omim.org/

5 结语与展望

PK作为较少见的遗传性皮肤病，新的临床类型在不断增加，致病基因及蛋白功能学研究亦更加深入。依据目前所发现的突变基因或位点可将PK分为9个基因型，每一型可包含不同的临床表型。基因型不同的患者，临床表型可以相同，体现遗传异质性。基因型相同的患者，临床表型可以不同，体现基因多效性。但目前研究所得结果尚不足够，临床型与基因型之间的关系仍未明确，需要对大量的遗传家系及散发病例进行调查、基因型研究，以丰富PK遗传基因数据库，在阐明发病机制的前提下，有望进一步指导产前致病基因筛查及现患疾病治疗。