类脂质渐进性坏死二例附文献复习

葛 改 路 鸥 刘淑梅 史冬梅

类脂质渐进性坏死是一罕见的真皮结缔组织变性疾病[1]，临床常为胫前棕黄色萎缩性斑块，组织病理为胶原变性和(或)真皮内栅栏样肉芽肿。既往认为类脂质渐进性坏死见于糖尿病患者，称为糖尿病性类脂质渐进性坏死[2]。目前根据有无糖尿病分为糖尿病性类脂质渐进性坏死(Necrobiosis lipoidica diabeticorum, NLD)和非糖尿病性类脂质渐进性坏死(Necrobiosis lipoidica non-diabeticorum, NLND)。本文报道近期确诊2例类脂质渐进性坏死(NL)，并对既往报道的NL进行临床资料分析回顾，以期提高临床医生对本病的认识。

1 资料和方法

1.1 临床资料 例1，女，12岁。因双胫前棕黄色萎缩性斑块2年、破溃2月，伴口干多饮1周于2018年1月13日至我科就诊。2年前无明显诱因患者双胫前出现数个绿豆大红色丘疹，偶有瘙痒，误以为蚊虫叮咬。曾于当地医院就诊，诊断为“过敏性皮肤病”，给予外用药物治疗(具体不详)，右下肢皮损治疗3～4个月后可减轻，但左下肢皮损反复，迁延不愈。半年前患者双侧胫前皮损缓慢增大，逐渐融合成片。2个月前部分皮损表面出现破溃，无疼痛瘙痒等不适。1周前，出现烦渴、多饮、多尿，无多食易饥，近2年多体重明显增加(5 Kg/年)，无怕热、多汗。因自觉皮损较前加重，遂来我科就诊。既往无高血压、冠心病等慢性病史，否认吸烟饮酒等无不良嗜好。家族中其母、姨母有糖尿病史，其妹健康。体检：体型肥胖，BMI 32.18 Kg/m2，系统检查未见异常。皮肤科查体：双下肢胫前可见10余个大小不等棕黄色斑块，最大5 cm×5 cm，皮损中央略萎缩、质硬，边缘呈紫褐色、略微隆起；部分皮损表面可见毛细血管扩张或破溃、结痂(图1)。皮损区感觉大致正常。

实验室辅助检查：餐前血糖15.50 mmol/L↑。餐后2小时血糖20.7 mmol/L↑，糖化血红蛋白10.50%↑。空腹胰岛素241.50 pmol/L↑，空腹C肽1.4 mmol/L↑。血脂：总胆固醇5.03 mmol/L，甘油三酯2.42 mmol/L↑，低密度脂蛋白胆固醇3.01 mmol/L。血常规、凝血象、肝功、肾功、甲状腺功能五项、抗胰岛素抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、心电图未见明显异常。

组织病理学检查(我院病理号：1800836)：角化正常、轻度棘层增厚，表皮突延长；真皮广泛胶原纤维变性坏死，周围炎性细胞栅栏状浸润，浸润的细胞以组织细胞、淋巴细胞及成纤维细胞为主，间或多核巨细胞；脂肪细胞间隔并可见以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润(图2)。

结合临床、病理学检查和其他辅助检查，诊断为：(1)糖尿病性类脂质渐进性坏死；(2)2型糖尿病；(3)高甘油三酯血症；(4)重度肥胖。治疗：2018年1月13日给予双嘧达莫片25 mg口服日3次，丹参酮胶囊1 g口服日3次；0.1%他克莫司软膏外用、多磺酸粘多糖乳膏外用及对症支持治疗；积极治疗糖尿病：2018年1月14日给予胰岛素降糖，患者血糖控制在8 mmol/L左右(空腹)。皮损好转，继续随访中。

例2，女，50岁。因左胫前外伤后红斑4年，加重2年于2017年10月中旬来我科就诊。4年前左胫前外伤后随即出现孤立的甲盖大小暗红色斑疹，无不适，未重视，近2年逐渐增大增多。2018年3月25日来我院就诊，未行病理检查诊断为“硬化性脂膜炎”，给予外用药(具体不详)间断治疗，皮损未见明显好转。患者自觉皮损渐增大，遂来我科。1年前确诊糖尿病，口服降糖药物治疗，目前血糖控制在10 mmol/L左右，家族无糖尿病病史，无其他既往史。体检：体型中等，一般情况未见明显异常。皮肤科查体：左胫前可见散在大小不等、边界欠清的暗红斑，质硬，无压痛。组织病理检查(我院病理号：1813011)符合类脂质渐进性坏死(图3)。诊断：(1)类脂质渐进性坏死；(2)2型糖尿病治疗；2018年3月25日雷公藤多苷片20 mg口服日2次，甘草酸二胺肠溶胶囊150 mg口服日3次，复发芦丁片20 mg口服日3次，维生素E胶丸0.1 g口服日3次，多磺酸粘多糖乳膏外用，皮损较前好转。仍在随访中。

图1 治疗前：双胫前可见10个棕黄色斑块，边缘紫褐色略微隆起，中心萎缩，质硬、部分皮损可见毛细血管扩张、皮肤破溃

图2 a：轻度棘层增厚，真皮广泛胶原纤维变性坏死，周围可见栅栏状排列的炎细胞浸润；脂肪细胞间隔并可见以淋巴细胞为主炎性细胞浸润(HE，×40);b：变性坏死真皮胶原周围可见淋巴细胞、组织细胞和多核巨细胞浸润(HE，×200)

图3 a：左胫前暗红色斑块；b：真皮全层广泛胶原纤维变性坏死，伴脂肪间隔炎性细胞浸润，浸润的细胞栅栏状排列，以淋巴细胞及组织细胞为主；脂肪间隔可见淋巴细胞、组织细胞浸润(HE，×40)：c：变性坏死胶原纤维周围可见淋巴细胞浸润(HE，×200)

2 文献检索分析

在中国知网、万方、维普、Pubmed、Embase数据库运用“类脂质渐进性坏死/Necrobiosis Lipoidica/Lipoid Necrobiosis”为关键词及其引文检索至2018年3月之前国内外相关中英文文献共163例并总结分析。

3 结果与讨论

NL发病率很低，赵辨等[3]认为本病在糖尿病患者中的发生率为0.3%～3%。Pătracu等[4]认为该病在糖尿病患者中的发生率为0.3%～1.2%，青少年为0.006%。目前尚缺乏NLND发病率资料。

3.1 NL病因及发病机制 29例(29/163，17.8%)发病前有外伤史、蚊虫叮咬史或纹身史[5,6]。免疫复合物沉积或微血管病变导致胶原变性的血管紊乱是目前主流观点，其它或迟发性过敏反应[7]和下肢静脉返流[8]、葡萄糖转运、内分泌紊乱如糖尿病或甲状腺功能障碍、肥胖[9]被认为是潜在的机制。部分学者证实NL涉及免疫紊乱。Valecha等[10]对一例患者行皮损区免疫组化检查发现CD163巨噬细胞和IL-17增多、Tregs缺乏。

目前公认NL与糖尿病关系密切，尽管糖尿病患者仅1%出现本病[9]，但60%NL发生在糖尿病患者。163例中NL血糖正常82例(50.3%)，伴发血糖异常81例，占比高达49.7%。

此外，遗传易感性是本病的另一种解释因素[11,12]。我们统计4对姐妹同患类脂质渐进性坏死中，1对姐妹同患NLD[13]；3例NLND[11,12,14]，发病年龄相差1～8年。

3.2 NL临床表现

3.2.1 NL性别年龄构成 NLD和NLND均常见于女性[15]，男∶女=1∶3.4[16]，糖尿病∶非糖尿病=1∶1；糖尿病患者中男∶女=1∶2.2，非糖尿病患者男∶女=1∶5.3。NL(年龄谱：4.5～71岁)具有明显的性别年龄分布特征，多见30～40岁女性(图4)。

针对糖尿病分型与NL研究中，我们发现NLD多见于1型糖尿病(图5)，且伴发1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)在发病年龄上有所不同。

图4 NL性别年龄构成图5 NLD分型

NLD多见于T1DM患者，同时T1DM NLD发病年龄早于T2DM NLD患者。T1DM NLD患者(36/81例)发病年龄4.5～62岁，平均发病年龄22.6岁；T2DM NLD患者(31/81例)发病年龄10～69岁，平均47岁。糖代谢异常是本病的可能诱因，与1型糖尿病发病较早具有相关性。NLND(81/82例)平均发病年龄40岁。NLND患者发病年龄晚于T1DM NLD，早于T2DM NLD，且血糖未见异常，笔者认为其中的发病机制值得进一步探讨。

3.2.2 NL临床特征 病程1周～30年不等；平均病程6.1年。NL皮损分布较为固定。常常位于双小腿伸侧(84.7%)，也可发生于双足部[17]、上肢[18]、躯干[19]和头面部[20]、会阴部[21]。NL皮损形态多为红斑丘疹。另外58例(35.6%，37例NLD，21例NLND)可见破溃结痂，同时多发生于NLD，皮肤病变的溃疡性状态提示我们对这一现象的研究，以更好地了解这种疾病[9]。5例(3.0%)伴发恶变[17,22]，7例(4.3%)伴疼痛。部分皮损不典型被误诊：少数患者因温痛触觉均丧失误诊为BT型麻风[23]；也有误诊为细菌感染的病例报道[24]。

3.2.3 NL伴随疾病 163例患者中伴随血脂异常和肥胖2例，血脂异常5例，肥胖1例。部分学者认为肥胖和高脂血症均可引起破溃，进一步的研究揭示肉芽肿性疾病的生化微环境及其与肥胖等临床参数的关系，将有助于加深我们对肉芽肿病的发病机制和潜在治疗方法的认识[25]。笔者报道第1例儿童女性患者，同时伴有血脂异常、血糖升高，近期皮损出现破溃。尽管目前报道较少，提示应警惕儿童罹患本病及伴发糖尿病的可能。另外本病还可伴有扁平苔藓、硬皮病、银屑病[6]、骨损害[26]、肉样瘤、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺炎、鳞状细胞癌[17,22,27]、类风湿性关节炎等[22]。

3.3 NL组织病理表现 真皮肉芽肿性炎症、胶原变性(渐进性坏死)和硬化[3]。NLD诊断主要依据组织病理检查，既往认为其病理学表现为肉芽肿型和坏死型[28]，坏死型的典型特征是真皮内胶原纤维变性坏死，胶原纤维形态、大小不一，排列紊乱；肉芽肿型典型特征是血管内皮细胞增生，巨噬细胞和淋巴细胞浸润以及黏蛋白沉积。事实上，两者常同时存在。Wood等[5]报道一例35岁纹身病理色素颗粒在浅层，真皮上三分之二可见胶原纤维变性，周围可见栅栏状排列的组织细胞、淋巴细胞浸润，可见环状肉芽肿和类脂质渐进性坏死。有专家认为二者同属反应性间质性肉芽肿性皮炎这一病谱，有待于进一步完善认识。

另外需要与环状肉芽肿、渐进性坏死性黄肉芽肿、环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿、斑块型结节病、三期梅毒树胶肿、环状扁平苔藓、结核样型麻风等[7]鉴别。

3.4 NL治疗和预后 目前尚无NL标准治疗指南。建议避免外伤[1]、戒烟和加强糖尿病治疗。目前缺乏充分证据证实控制血糖与皮损预后的关系[29]。部分学者认为随着血糖控制后皮损逐渐好转[19]，另一部分学者并非如此[29]。例1患者高甘油三酯、重度肥胖，随着血糖控制好转，皮损逐渐恢复。笔者认为血糖控制情况与患者皮损密切相关，血糖在NL微血管病变中起着重要作用。有必要进一步大样本完善研究。

最常用的治疗方法是局灶内或外用糖皮质类激素[30,31]。二线治疗方法是在严格控制血糖情况下进行全身糖皮质类激素治疗、乙酰水杨酸单用或与双嘧达莫、噻氯匹定、烟酰胺、外用PUVA[32]、氯苯吩嗪或他克莫司合用。三线治疗富马酸酯[33,34]、环孢素A、麦考酚酸吗乙酯、抗疟药[35]、TNF-α抑制剂[36]、静脉内免疫球蛋白、己酮可可碱[32]和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，或溃疡性皮肤移植手术[29,30]。此外，Körber[37]报道一例反复局部糖皮质激素治疗无效，胰腺、肾脏移植后缓解。

4 结语

简言之，类脂质渐进性坏死一种罕见的的胶原变性疾病，可作为糖尿病的警示标志。对于增生性角化病或顽固性溃疡应行病理检查排除恶性病变[9]。临床医师应加强认识，遇到此类患者应筛查血脂、血糖、协同内分泌科医师进行诊治。