培美曲塞联合固本消癥方治疗吉非替尼或二线化疗失败后老年肺腺癌的疗效及对生活质量的影响

曹云堡，胡 强

(1. 陕西省西安市胸科医院，陕西 西安 710100；2. 陕西省友谊医院，陕西 西安 710068)

肺腺癌是一种来自于支气管黏膜上皮的常见非小细胞癌，具有发病早、生长速度快、临床亚型多、女性发病率高的特点，其发病率约占非小细胞肺癌发病率的一半[1]。到目前为止尚未有循证医学证实本病发病原因，可能与被动吸烟、肺部创伤、肺碳末沉着有关[2]。本病早期症状不明显，胸部平片仅显示肺内阴影，误诊率较高，当患者病情进展，因胸腔内种植出现胸水时，多数患者已失去手术治疗机会[3]。然而肺腺癌恶性程度高，对放射疗法极不敏感，因而多选择以铂剂为主的一线化疗方案，但有效率仅为25%左右，因此需要选用靶向治疗方案。但当患者使用二线化疗方案或应用吉非替尼治疗时，因肺腺癌存在基因水平耐药性[4]的特点，其化疗效果仍不能使患者或临床医生满意。因此面对吉非替尼或二线化疗失败后的老年肺腺癌患者，如何选用合理治疗方案，降低化疗的耐药性是目前讨论的热点问题。中医认为癌症病机为“本虚标实”，需要给予扶正固本、理气消癥治疗。本研究观察了培美曲塞联合固本消癥方剂治疗吉非替尼或二线化疗失败后老年肺腺癌的疗效及对生活质量的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2014年5月—2016年5月西安市胸科医院及陕西省友谊医院收治的115例吉非替尼或二线化疗失败后的老年肺腺癌患者，均符合《原发性肺癌诊疗规范》[5]中肺腺癌相关诊断标准和《中药新药临床研究指导原则》[6]有关本虚标实的诊断标准；病灶均经影像学资料及病理学证实；具有一个以上可测量病灶；既往使用吉非替尼或二线化疗治疗失败；未使用其他化疗药物，洗脱期4周；预期生存时间大于6个月。排除生活质量卡氏评分30分以下者；对研究药物过敏者；不同意使用中药治疗者；既往使用培美曲塞治疗者；合并严重并发症或其他肿瘤者；骨髓功能、肝功能异常者。本研究经医院伦理委员会同意，患者知情同意，自愿签署知情同意书。将115例患者随机分为2组：观察组58例，男25例，女33例；年龄55～68(61.93±6.25)岁。对照组57例，男26例，女31例；年龄56～70(62.28±6.14)岁。2组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予培美曲塞(南京制药厂有限公司，国药准字H20080177)500 mg/m2静脉滴注，化疗疗程开始的第1天使用。在首次使用培美曲塞治疗前1周给予叶酸(华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11022324)400 μg/d肌肉注射，持续至培美曲塞末次给药后21 d；维生素B12(遂成药业股份有限公司，国药准字H41021261)1 000 μg/次肌肉注射，3个周期重复肌肉注射1次。在给予培美曲塞治疗前1 d、当天及给药后1 d给予地塞米松(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469)8 mg/d分2次服用。观察组在对照组基础上给予固本消癥方治疗，药物组成：人参3 g、黄芪10 g、紫河车6 g、茯苓12 g、桑白皮10 g、白术12 g、枳壳12 g、鳖甲20 g、龟板20 g、薏米30 g、代赭石20 g、肉桂3 g、甘草3 g。水煎取汁，早晚各服1次。2组均以3周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 参照《世界卫生组织实体瘤客观疗效评价》[7]相关标准评定临床疗效。完全缓解：未出现新的肿瘤且可见肿瘤完全消失，维持时间达4周以上；部分缓解：可见肿瘤的最大单径总和缩小30%以上且未出现新的肿瘤灶，维持时间达4周以上；稳定：肿瘤病灶最大单径总和缩小，但缩小程度在30%以下，或者所有已知肿瘤的最大单径总和与最小单径总和增大不到 20%，无新病灶出现，时间维持8周以上；病变进展：肿瘤病灶最大单径总和与最小测量的单径总和增大超过20%，或出现新病灶。完全缓解+部分缓解为近期有效率，完全缓解+部分缓解+稳定为疾病控制率。

1.3.2生活质量评分 于治疗前后采用简明健康状况调查表(SF-36)[6]对患者生活质量进行评定，评分越高代表该项功能越好。

1.3.3不良反应 统计2组治疗期间不良反应发生情况。

1.3.4生存情况 统计2组患者首次用药至死亡的时间，比较2组患者中位生存时间和1年生存率。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗3个疗程后，观察组疾病控制率明显高于对照组(P<0.05)，2组近期有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后生活质量评分比较 治疗3个疗程后，2组各项SF-36评分均显著升高(P均<0.05)，且观察组各项评分均显著高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组不良反应发生情况比较 观察组血小板减少、白细胞减少、乏力及消化道不适发生率均显著低于对照组(P均<0.05)，2组出现的所有不良反应均经对症处理后好转。见表3。

2.42组生存情况比较 观察组中位生存时间明显长于对照组(P<0.05)，1年生存率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前后生活质量评分比较分)

组别n情感职能治疗前治疗后活力治疗前治疗后生理功能治疗前治疗后总体健康治疗前治疗后观察组5843.76±4.9354.69±5.42①②46.34±3.5662.48±5.98①②47.37±3.4961.39±5.59①②46.45±5.3758.95±5.71①②对照组5743.82±4.8750.55±4.94①47.02±4.1356.74±5.71①47.53±3.5655.83±4.59①45.93±4.8752.17±5.73①

注：①与治疗前比较，P<0.05;与对照组比较，P<0.05。

表3 2组不良反应发生情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

表4 2组生存情况比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

肺癌是临床最为常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率在所有肿瘤中位居首位，并且近年来其发病率一直在持续增长[8]。肺癌病理类型中腺癌具有发病年龄小、肿瘤生长速度快及恶性程度高的特点。顺铂是治疗肺腺癌的首选用药，但治疗过程中常出现耐药现象，导致肺腺癌复发，进而使治疗失败[9]。培美曲塞是一种可以对叶酸代谢途径进行多靶点有效阻断的新型抗肿瘤抗代谢化疗药物，可阻止肿瘤细胞生长，目前主要应用于一线及二线化疗失败后肺腺癌患者的治疗[10]。但本药在治疗过程中除会引起骨髓抑制、疲乏、白细胞下降外，亦可导致患者出现消化道出血、多器官衰竭和全身皮肤色素沉着、脱皮等不良反应[11-12]，且本药价格昂贵 。因此如何提高患者生存率，降低药物的毒副作用，减少耐药现象的发生是目前临床急需解决的问题。

肺腺癌在中国古代文献中并无记载，但根据症状和体征可将其归为“癥瘕积聚”“肺痈”等范畴。在传统医学理论中，本病的病因病机为本虚标实，具体机制是因为患者机体正气亏虚，进而肺之气血阴阳失衡，肺虚则卫外不固，造成外邪侵袭肺脏，致气滞、血瘀、痰凝相互交结，日积月累，终成癥瘕。治宜扶正固本、理气消癥。本研究所采用的固本消癥方中人参、黄芪大补元气，复脉固脱，可扶助正气，增强身体抵抗力，为君药；紫河车补精温肾、益气养血，茯苓健脾益气、扶固后天，白术燥湿消痰，肉桂补火助阳，四者温补益气为臣；桑白皮泻肺平喘、行水消肿，枳壳宽胸顺气、和胃降逆，代赭石平胃降逆，三者可顺气降逆，共安中焦；鳖甲滋阴潜阳、软坚散结，龟板补肾养心，薏米解毒排脓，三者与桑白皮、枳壳、代赭石共为佐药；甘草补中调和，为使药。以上诸药共奏扶正固本、理气消癥之功。现代药理研究证实，人参所含人参炔醇以及人参多糖，具有诱导肿瘤细胞凋亡和增强机体免疫功能，进而发挥抗肿瘤的作用[13]。黄芪含有黄酮类、皂苷类等有效成分，可增强免疫和抗肿瘤功能[14]。肉桂中的桂皮酸可诱导人体肺腺癌细胞分化凋亡，是导致肿瘤细胞凋亡的天然诱导剂[15]。

本研究结果显示，治疗3个疗程后，2组近期有效率比较差异无统计学意义,观察组疾病控制率明显高于对照组，中位生存时间明显长于对照组，生活质量评分和一年生存率均明显高于对照组，不良反应发生率显著低于对照组。表明培美曲塞联合固本消癥方治疗吉非替尼或二线化疗失败后的老年肺腺癌疗效明显，可延长患者生存时间，显著提高患者生活质量，减少不良反应发生，值得临床推广应用。