健脾和胃合剂联合磷酸铝凝胶防治胰腺癌三维适形放疗后胃十二指肠放射性损伤疗效及作用机制

杨 平，邢 娜

(东莞东华医院(中山大学附属东华医院)，广东 东莞 523111)

胰腺癌是消化道系统常见的恶性肿瘤，其发病率近些年呈现高发趋势，已经成为危害我国人民生命健康的常见癌症之一[1]。胰腺癌发病隐匿，早期缺乏特异性症状，大部分患者(约有80%)临床诊断后已经处于中晚期，已经失去手术指征，因此放疗成为此类患者的最重要治疗手段[1]。三维适形放射治疗(3D-CRT)是常见的放疗手段，能够延长患者生存期，但放疗能够引起胃肠道放射性损伤，其中以十二指肠放射性损伤最为常见，表现为恶心呕吐、食欲下降、腹痛、便血，胃镜下可发现胃十二指肠黏膜水肿充血、糜烂和溃疡等[2-4]。目前临床中为加强胃肠道保护，减轻放疗后的胃肠道损伤和不良反应，多给予高选择性5-羟色胺受体拮抗剂如昂丹司琼等治疗，但此类药物价格偏贵，且对于患者食欲恢复和胃肠道保护功效不甚理想。近些年中医药逐渐应用在肿瘤患者放化疗的辅助治疗当中，且取得了一定疗效。2015年3月—2016年12月，笔者观察了健脾和胃合剂联合磷酸铝凝胶防治胰腺癌3D-CRT后胃十二指肠放射性损伤的疗效，并探讨了其作用机制，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取上述时期我院收治的84例接受首程3D-CRT治疗的胰腺癌患者为研究对象，年龄35～72岁；诊断符合《现代肿瘤学》[5]中胰腺癌相关诊断标准，且均经腹部CT、MRI和组织病理检查证实；TNM分期ⅡB～Ⅳ期；既往未接受过腹部照射；KPS评分>60 分；患者无放疗禁忌证；预计生存期>6个月；患者均无消化道溃疡、出血、慢性胃炎、炎性肠道疾病，无胃肠道手术史，未接受肠内或肠外营养；患者签署知情同意书。排除肠梗阻、肠粘连、肠套叠、难以耐受放疗者，免疫功能缺陷、造血系统疾病、严重感染、不能配合检查者，精神疾病及认知功能不全者。将84例患者随机分为观察组和对照组，每组42例，2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法 对照组按照《肿瘤放射治疗学》[6]相关治疗原则给予3D-CRT治疗。方法：患者双手抱头仰卧在病床上，采用西门子公司生产的PRMUS plus型直线加速器进行放射治疗(照射能量为6 MV)，治疗过程中选定5～7个照射野，应用6 MV-X射线非共面中心照射靶组织区域，每次照射中常规分割设置为4.0 Gy，每周照射3次，每次间隔1 d，照射总剂量48～60 Gy，治疗4周，总计12～15次。患者照射前给予昂丹司琼(重庆莱美药业股份有限公司生产，国药准字H20055087)8 mg静脉推注。观察组在对照组放疗基础上同步给予健脾和胃合剂(组成包括炒白术12 g、党参20 g、红景天12 g、法半夏10 g、陈皮12 g、茯苓15 g、隔山撬10 g、麦冬12 g、甘草6 g，由我院药剂科统一煎制)口服，每次30 mL，每天3次；磷酸铝凝胶(Boryung Pharmaceutial Co Ltd生产，生产批号H20130422) 口服，每次20 g，每天2次；从第1次放疗前开始用药直至放疗结束。

表1 2组一般资料比较

1.3观察指标 ①观察2组放疗第1—2周、第3—4周的恶心呕吐、厌食、腹痛、便血的发生率及严重程度：依据《中药新药临床研究指导原则》[7]对上述胃肠道不良症状进行分级评分，按照无、轻、中、重分别计为0，1，2，3分。②观察2组放疗第1—2周、第3—4周患者胃肠道黏膜损伤情况：根据胃镜检查情况分级，Ⅰ级，胃、十二指肠黏膜正常，上皮光滑，绒毛好无变形；Ⅱ级，胃、十二指肠黏膜轻度充血水肿，绒毛感不明显，血管网显露；Ⅲ级，胃、十二指肠黏膜充血水肿明显，绒毛形态较差，血管脆性增加，可伴有接触性出血；Ⅳ级，胃、十二指肠黏膜糜烂、溃疡，黏膜质脆出血，肠腔狭窄。③检测2组放疗前及放疗第1—2周、第3—4周时血清白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。④统计2组治疗期间药物不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组放疗不同时期胃肠道不良症状情况比较观察组放疗第1—2周、第3—4周恶心呕吐、厌食、腹痛、便血的发生率及症状积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组放疗不同时期胃肠道不良症状情况比较

化疗周期组别n腹痛0分/例(%)1分/例(%)2分/例(%)3分/例(%)评分/分便血0分/例(%)1分/例(%)2分/例(%)3分/例(%)评分/分第1—2周观察组对照组424234(81.0)①29(69.0)5(11.9)6(14.3)3(7.1)5(11.9)0(0)2(4.8)0.39±0.08①0.67±0.0933(78.6)①28(66.7)7(16.7)4(9.5)2(4.8)7(16.7)0(0)3(7.1)0.41±0.12①0.76±0.13第3—4周观察组对照组424231(73.8)①26(61.9)7(16.7)5(11.9)4(9.5)8(19.0)0(0)3(7.1)0.51±0.11①0.95±0.2329(69.0)①24(57.1)6(14.3)3(7.1)5(11.9)10(23.8)2(4.8)5(11.9)0.72±0.10①1.09±0.14

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组放疗不同时期胃镜检查情况比较 观察组胃和十二指肠镜检查中胃肠道黏膜损伤情况分级均优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组放疗不同时期胃镜检查情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组放疗前后不同时期炎性细胞因子水平比较 2组放疗第1—2周、第3—4周时血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均明显升高(P均<0.05)，但观察组升高幅度均小于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.42组不良反应发生情况比较 2组治疗期间均未发现严重药物不良反应事件。

3 讨 论

随着胰腺癌发病率的不断增高，接受放疗的中晚期胰腺癌患者亦显著增加。尽管放疗技术及放疗方案(如本研究中采用的3D-CRT)有了显著的提高和改进,但射线仍能够损伤患者消化道(胃、十二指肠等)的黏膜上皮细胞、黏膜下血管细胞膜、DNA、线粒体等，引起放射性损伤[1]。相关研究显示，目前胰腺癌放疗治疗时采用的照射总剂量通常为50～60 Gy，但患者胃十二指肠接受超过40 Gy的照射剂量后便会出现放射性损伤，内镜检查可发现胃肠黏膜下血管通透性增高，脆性增大，严重者发生糜烂溃疡[4]。放射性损伤是一种无菌性炎性反应，炎性细胞因子如IL-β1、IL-6、IL-8、TNF-α等参与了放射性脏器损伤(如肺、胃肠道)的全过程[8-9]。IL-β1、IL-6、IL-8与TNF-α均由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞分泌释放，此类因子不仅能够引起胃肠黏膜细胞DNA断裂，细胞膜损害和细胞裂解，还能够诱导白细胞、中性粒细胞聚集在胃肠道黏膜及黏膜下血管处，引起炎性损伤，导致患者胃肠生物屏障、化学屏障和机械屏障破坏[10-11]。胃肠急性放射性损伤作为放疗的并发症，如不及时进行防治，不仅影响患者预后，还影响患者生活质量。

表4 2组放疗前后不同时期炎性细胞因子水平比较

注：①与化疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

磷酸铝凝胶是临床常用的制酸药和中性缓冲剂，该药成分中的磷酸铝能够与胃酸混合后分离出磷酸根和铝离子，前者能够迅速与氢离子结合，从而发挥升高pH，中和缓冲胃内中的胃酸，保护胃肠黏膜功能。此外，磷酸铝凝胶在抑制胃酸的同时，还能够形成胶体保护性薄膜，并吸附内毒素、病菌，有效保护肠道的机械屏障和生物学屏障[12]。动物实验显示，磷酸铝凝胶能够抑制溶血卵磷脂相关反流性食管炎大鼠模型的IL-8、PGE2等炎性细胞因子，保护食管黏膜细胞的完整性[13]。临床研究发现，磷酸铝凝胶辅助治疗急性放射性直肠炎能够减轻直肠黏膜炎性水肿，促进糜烂溃疡愈合[14]，且该药不会被小肠吸收，不会进入血液循环之中，具有良好的安全性。

中医学将胰腺癌归属为“伏梁”的范畴，其发病与气滞、血瘀、湿热、气血亏虚、脾胃虚损等密切相关。加之放疗后邪毒侵袭脾胃，引起脾失健运，脾升胃降功能紊乱，导致患者出现恶心呕吐、厌食、腹痛和便血等消化道不良症状。故治宜降逆和胃、补益健脾。本研究中采用的健脾和胃合剂是以“六君子汤”为基础组方而成，方中法半夏和胃降逆，党参益气健脾，为君药；茯苓、白术健脾养胃，陈皮健脾和胃，为臣药；隔山撬、红景天、麦冬共为佐药，能够发挥扶正固本、养阴清热、滋阴养胃、消积化食的功效；甘草为使药，调和诸药。现代药理学研究显示，茯苓含有的茯苓多糖能够显著抑制急性胰腺炎大鼠炎性反应，减轻肠道黏膜水肿，降低血管通透性，具有显著的肠道屏障保护功能[15]。党参含有的活性成分党参多糖能够减轻5-氟尿嘧啶诱导小肠黏膜炎性损伤，抑制肠道黏膜上皮细胞的凋亡[16]。白术则能够改善局部肠道免疫功能，调节肠道菌群失调小鼠小肠黏膜超微结构，保护黏膜细胞完整性[17]。

本研究结果显示，观察组放疗后不同时期的恶心呕吐、厌食、腹痛、便血的发生率及症状积分均显著低于对照组，胃和十二指肠镜检查中胃肠道黏膜损伤情况分级均优于对照组，血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均低于对照组；2组治疗期间均未发现严重药物不良反应事件。提示健脾和胃合剂联合磷酸铝凝胶能够减轻胰腺癌3D-CRT后的胃十二指肠损害，具有良好的胃肠道保护功效，且安全，机制可能与抑制血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α表达有关。