加味阳和汤防治奥沙利铂周围神经毒性的临床观察

张毅鹏

[摘要] 目的 观察加味阳和汤防治奥沙利铂神经毒性的临床疗效。 方法 将60例符合纳入标准的结直肠癌患者随机分为治疗组和对照组，各30例。两组均给予含奥沙利铂的化疗方案进行化疗，治疗组化疗同时加用加味阳和汤，各组均以21 d为1个周期，共治疗4个周期，观察治疗后两组患者神经毒性发生率和程度及血流动力学改变。 结果 治疗后治疗组神经系统毒性的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组血流动力学指标均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组三项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 加味阳和汤对奥沙利铂导致的神经系统毒性可有效改善患者血液动力学指标，而且可以预防和降低其周围神经毒性。

[关键词] 加味阳和汤；奥沙利铂；神经毒性；防治

[中图分类号] R277.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）15-0124-03

Observation of the clinical efficacy of Jiawei Yanghe Decoction on prevention of the neurotoxicity of oxaliplatin

ZHANG Yipeng

Department of Oncology， Qinhuangdao Hospital of Traditional Chinese Medicine， Qinhuangdao 066001， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Jiawei Yanghe Decoction on prevention of the neurotoxicity of oxaliplatin. Methods 60 patients with colorectal cancer who met the inclusion criteria were randomLy divided into treatment group and control group with 30 cases in each group. The two groups were both given chemotherapy with oxaliplatin， and the treatment group added Jiawei Yanghe Decoction. For the two groups，1 cycle included 21 days and they both received the treatments for 4 cycles. The incidence rate and the degree of neurotoxicity and the hemodynamic changes in the two groups after treatment were observed. Results The incidence rate of neurotoxicity in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. The hemodynamic indexes of the two groups were significantly improved after treatment（P<0.05）， and the three indexes in the treatment group were lower than those in the control group with the differences being statistically significant（P<0.05）. Conclusion Jiawei Yanghe Decoction has effect on prevention of the neurotoxicity of oxaliplatin， which improves the hemodynamic index and prevents and reduces the peripheral neurotoxicity.

[Key words] Jiawei Yanghe Decoction； Oxaliplatin； Neurotoxicity； Prevention

奧沙利铂（Oxaliplatin，L-OHP）是临床上常用的第三代铂类抗肿瘤药物，临床上主要用于消化道肿瘤的化学治疗[1]。急慢性的神经毒性是奥沙利铂最常见的不良反应[2]。神经系统毒性的急性发作一般是在给药后1～2 d内快速出现，而神经系统毒性的慢性发作则常常在多周期的治疗后出现，呈现为一种逐渐进展的过程，慢性神经毒性主要表现为手足及口周麻木、疼痛及感觉异常或迟钝，严重时导致肢体功能障碍进而导致患者日常生活质量下降[3]。有些患者的神经系统毒性恢复时间比较长，严重患者无法恢复，需减少奥沙利铂药量甚至停止使用，这样很可能影响化疗治疗效果。目前针对其神经系统毒性反应，尚未发现具有肯定疗效的预防措施和治疗药物。近年来，笔者用加味阳和汤防治奥沙利铂所导致的神经系统毒性，在临床应用中取得良好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院肿瘤科2014年7月～2016年6月住院结（直）肠癌患者60例，随机将其分为治疗组30例与对照组30例，均给予含奥沙利铂方案的术后辅助化疗或姑息化疗。治疗组中，男16例，女14例；结肠癌17例，直肠癌13例；年龄38～74岁，平均（50.78±6.72）岁；对照组中，男18例，女12例；结肠癌18例，直肠癌12例；年龄41～73岁，平均（49.67±7.60）岁。两组在性别、年龄、临床分期和身体机能状况等各方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准 ①诊断均经过病理学或细胞学证实为恶性肿瘤；②年龄18～75岁；③Karnofsky评分≥60分；④血常规、肝肾功能均符合化疗要求，预计生存期>3个月。⑤均经患者知情同意，自愿参加。

1.1.2 排除标准 ①原患有神经系统疾病者；②可能存在末梢神经感觉异常的糖尿病患者；③正在接受可能引起神经毒性的其他化疗药物治疗的患者；④合并神经系统病变，心、肺、肝、肾等脏器功能不全等其他严重并发症者；⑤治疗过程中自行退出者。

1.2 方法

兩组患者均采用FOLFOX4方案进行化疗[4]，奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337）85 mg/m2静滴2 h，d1；亚叶酸钙（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20054302）（LV）200 mg/m2静滴2 h，d1、d2；然后5-氟尿嘧啶（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959）（5-Fu）400 mg/m2于亚叶酸钙后推注，再以5-FU 600 mg/m2持续静滴22 h d1、d2。每21天为一化疗周期，4个周期后评价疗效。对照组单纯化疗，治疗组在化疗的同时给予加味阳和汤口服，加味阳和汤组成：熟地30 g，黄芪30 g，桂枝10 g，当归12 g，鹿角胶9 g，麻黄3 g，白芥子6 g，通草10 g，姜炭2 g，当归12 g，白芍15 g，生甘草3 g，大枣3枚。化疗当天开始，每日1剂，加水浓煎取汁400 mL分2次内服，直至4周期化疗结束。

1.3 观察指标

①治疗后对两组患者进行神经毒性发生率的比较。②治疗前后两组患者的血流动力学检测指标（包括全血粘度低切值、全血黏度高切值和血浆比黏度）变化情况对比[5]。

1.4 疗效评定标准

按奥沙利铂LEVI[6]专用感觉神经系统毒性分级标准评定神经系统毒性的程度：0级：无感觉异常或迟钝；1级：感觉异常或迟钝（遇冷引起），7 d内可完全消退；2级：感觉异常或迟钝，21 d内可完全消退；3级：感觉异常或迟钝，21 d内不能完全消退；4级：感觉异常或迟钝，并且伴有功能障碍。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0软件包进行数据处理。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料均采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者神经系统毒性发生情况比较

经4个周期化疗后，治疗组患者中神经系统毒性的总发生率为33.33%，对照组的发生率为56.67%，治疗组神经系统毒性发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 治疗前后两组患者的血流动力学指标变化情况

治疗后两组患者血流动力学指标均较治疗前有所改善，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组患者的三项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

奥沙利铂导致神经系统毒性的作用原理目前尚未完全明确，Holmes等[7]提出：由于铂类本身在外周神经系统逐渐蓄积导致慢性神经系统毒性的发生，主要的蓄积部位分别为外周神经、神经根和脊髓背根中心神经元。另有研究[8]表明：其中奥沙利铂代谢产物—草酸盐通过影响细胞膜上的电压门控钠离子通道，从而产生特殊作用，延长外周神经不应期，进一步影响生物膜的稳定性，继而导致神经系统毒性的发生。

奥沙利铂所导致周围神经系统毒性的主要临床表现为四肢末稍麻木，感觉减退或异常：如蚁行状，遇寒时加重，遇热或活动后症状可暂时缓解，伴或不伴四肢关节冷痛等[9]，故从中医辨病论治属于“血痹”、“麻木”范畴。“血痹”一词首见于《黄帝内经》，《灵枢·九针》曰：“邪入于阴，则为血痹。”说明血痹的病位在于“阴分”，病因为“外邪入侵”。沈金鳌在《杂病源流犀烛》中指出：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”说明“麻木”病机为气虚血弱，阳气不足，推动无力，痰湿不运，瘀阻滞脉络所导致[10]。现代中医理论认为气、血、阴、阳等正气的虚损是肿瘤发生、发展的内在因素，而阳气虚弱，推动无力，寒气凝滞，血液瘀阻更是重要的病理机制。化疗药物均为有毒之品，性质寒凉，作用于人体容易损耗人体阳气，进而容易导致肿瘤患者阳气更虚，寒凝瘀滞更甚。阳气虚则推动无力，导致阳气不能达于四末，温煦不足，致畏寒怕冷、手足麻木甚则疼痛[11]。故奥沙利铂所防治应从温经散寒，活血通脉入手。

阳和汤出自《外科证治全生集》，原为治疗因阳虚寒凝，血滞痰阻而成的阴疽而设[12]。其所体现的治法为温阳通滞法，正与血痹证的病机相符[13]。方中重用熟地黄滋阴养血，填精补髓；鹿角胶益精补血，温肾扶阳。二药配伍，阳中求阴，阴中求阳。方中以桂枝替代肉桂，桂枝更擅长温通血脉，助阳化气，血得此而温通流畅，津得此而气化蒸腾，血滞津凝得消。姜炭温运脾阳温煦肌肤，白芥子能祛皮里膜外之痰，麻黄具宣通阳气、宣通毛窍之功，诸药合用共奏温煦宣通之效。方中鹿角胶、熟地黄的滋补与姜、桂、芥、麻的宣通相得益彰，则补而不滞、宣发而不伤正，温阳而不偏亢，方中加用黄芪补气养血、补脾和中，当归温补营血，活血通脉，白芍养血和营，配伍甘草缓急止痛。甘草、大枣以健脾和中、调和诸药。恶性肿瘤患者大多数合并血瘀证的临床表现，血流动力学是反映血瘀证病理状态的客观指标[14]。已有研究[15]表明，肿瘤患者的全血黏度、全血还原黏度、血浆黏度均高于正常人群，其血液处于高凝状态。本研究中治疗组在化疗的同时服用加味阳和汤血液流变学指标的改善与对照组比较差异有统计学意义。

我们运用加味阳和汤防治奥沙利铂的神经系统毒性，治疗组神经系统毒性发生率仅为33.33%，与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），其机制可能与加味阳和汤能有效改善患者血液高凝状态有关。研究结果显示，加味阳和汤防治奥沙利铂所致神经毒性具有显著疗效，既可以预防和降低其周围神经系统毒性的发生率，并且可以有效改善肿瘤患者的血液动力学监测指标，值得在临床工作中推广使用。

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（收稿日期：2018-02-20）