低分子肝素对儿童脓毒症患者凝血功能及炎症因子的影响

姚桂爱 潜丽俊

[摘要] 目的 探討低分子肝素对儿童脓毒症患者凝血功能及炎症因子的影响。 方法 选取2013年10月～2017年10月儿童脓毒症患者68例，随机分为观察组与对照组，各34例。对照组患儿给予抗感染、液体复苏、营养支持和原发病治疗等基础治疗。观察组患儿在对照组基础上加用低分子肝素钠6000 U皮下注射，1次/12 h，连用7 d。观察两组患儿治疗前后血清凝血功能指标[凝血酶原时间（PT）、激活部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和血小板（PLT）]和炎症因子[超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]水平的变化，并比较其临床疗效。 结果 治疗7 d后，两组患儿PT、APTT明显下降，FIB和PLT明显上升（P<0.01或P<0.05），且观察组患儿下降或上升幅度更显著（P<0.05）；同时两组患者血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6指标明显下降（P<0.01或P<0.05），且观察组下降幅度更显著（P<0.05）；观察组患儿临床总有效率较对照组更佳（χ2=4.20，P<0.05）。结论 儿童脓毒症患者予以低分子肝素治疗效果较佳，不仅能纠正凝血功能紊乱，而且能降低血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，能更有效地控制炎症反应过程。

[关键词] 脓毒症；儿童；低分子肝素；凝血功能；炎症因子

[中图分类号] R720.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）15-0001-03

Effect of low molecular weight heparin on blood coagulation and inflammatory factors in children with sepsis

YAO Guiai QIAN Lijun

Department of Pediatrics， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin on coagulation and inflammatory factors in children with sepsis. Methods 78 children with sepsis admitted in our hospital from October 2013 to October 2017 were randomly divided into observation group and control group， each group had 34 cases. Children in the control group were given anti-infection， liquid resuscitation， nutritional support， treatment of primary disease and other basic treatment. The children in the observation group took the same treatment as the control group and injected 6000 U low molecular weight heparin subcutaneously once every 12 h for 7 d. Serum coagulation parameters（prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time（APTT）， fibrinogen （FIB） and platelet （PLT）] and inflammatory factors [hypersensitivity C reaction （Hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α）-alpha and interleukin（IL-6）] levels were measured and compared. Results After 7 days of treatment， PT and APTT in both groups were significantly decreased， FIB and PLT were significantly increased（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease or increase in the observation group was more significant（P<0.05） The serum Hs-CRP， TNF-α and IL-6 index decreased significantly（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease rate of the observation group was more significant（P<0.05）. The total clinical effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group（χ2=4.20， P<0.05）. Conclusion The treatment of low molecular weight heparin in children with sepsis shows better clinical therapeutic effect. It can not only correct the coagulation disorder， but also reduce the serum levels of Hs-CRP， TNF-α and IL-6 and control the inflammatory reaction more effectively.

[Key words] Sepsis； Children； Low molecular weight heparin； Coagulation； Inflammatory factor脓毒症是儿童重症监护室常见病，其病情危重，可引起弥漫性血管内凝血和多器官功能衰竭，其病死率约15%～28%[1，2]。脓毒症的致病机制尚不清楚，大多数学者认为脓毒症时凝血系统在炎性细胞、炎性因子和内毒素等作用下被激活，通过多种途径促进炎性反应发生，共同构成脓毒症发生发展过程，因此，凝血功能及炎症反应异常在其发病中起着极其重要的作用，抗凝治疗在兒童严重脓毒症治疗中起重要作用[3，4]。低分子肝素是一种常用的抗凝药物，逐渐在儿童脓毒症中应用，但其对凝血功能及炎症反应的影响鲜有报道[5，6]。本研究观察了低分子肝素对儿童脓毒症患者凝血功能及炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年10月～2017年10月我院住院治疗儿童脓毒症患者68例。纳入标准[7]：①符合中华医学会儿科学分会2005年制订的标准，伴有凝血异常（国际标准化比值>1.5或活化部分凝血活酶时间>60 s）及其血小板计数<100×109/L）；②发病<24 h，年龄4～14岁。排除标准[8]：①恶性肿瘤及血液系统疾病患儿；②免疫功能低下或长期使用免疫抑制剂者；③近3个月使用过阿司匹林、华法令或肝素等抗凝血药物者。按照随机数字表分为观察组与对照组各34例。两组患儿的性别、年龄、急性生理与慢性健康（APCHA Ⅱ）评分和基础疾病等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

对照组患儿给予广谱抗生素抗感染、液体复苏、营养支持、原发病治疗及维持水、电解质酸碱平衡等基础治疗。观察组患儿在对照组基础上加用低分子肝素钠6000 U皮下注射，1次/12 h，连用7 d。

1.3 观察指标

观察两组患儿治疗前后血清凝血功能指标[凝血酶原时间（PT）、激活部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和血小板（PLT）]及炎症因子[超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6]水平的变化，并比较其临床疗效。

1.3.1 凝血功能指标测定 取肘静脉血约3 mL，加入含EDTA-K2抗凝剂真空管中混匀，使用A6000全自动血凝分析仪测定。

1.3.2 血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平测定 取肘静脉血约3 mL，2500 r/min低温离心分离出血清，采用酶联免疫吸附法（试剂盒由深圳晶美生物公司提供）测定。

1.3.3 疗效评定标准[7] 显效：症状体征基本消失、APACHE Ⅱ评分恢复正常；有效：症状体征较前明显缓解、APACHE Ⅱ评分较前好转，但未达正常；无效：症状体征和APACHE Ⅱ评分无明显缓解或加重。总有效=显效+有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组凝血功能比较

治疗前两组患儿PT、APTT、FIB和PLT指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组患儿PT、APTT明显下降，FIB和PLT明显上升（P<0.01或P<0.05），且观察组患儿变化幅度更显著（P<0.05）。见表2。

2.2 两组血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6比较

两组治疗前血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组患者血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6指标明显下降（P<0.01或P<0.05），且观察组下降幅度更显著（P<0.05）。见表3。

2.3 两组效果比较

治疗7 d后，观察组患儿临床总有效率较对照组更佳（χ2=4.22，P<0.05）。见表4。

3 讨论

儿童脓毒症的发病机制较复杂，大多数学者认为脓毒症的病理生理改变可能是炎症反应、内皮细胞损伤及凝血系统激活之间相互促进的结果，其中凝血活化是脓毒症发病的重要环节。凝血活化时抗凝血因子过度消耗，纤溶系统受抑制，会造成微循环发生病变，血栓形成，引起组织器官灌注障碍，而且可释放促炎症反应因子，使炎症因子大量释放，从而削弱内源性抗凝能力，进一步发展为弥漫性血管内凝血使得病情进一步恶化[9，10]。凝血功能紊乱是脓毒症的关键因素，贯穿于脓毒症发生、发展的始末，早期脓毒症患者会发生不同程度凝血功能紊乱凝血功能指标，PT，APTT升高而FIB，PLT下降[11]。炎症因子的分泌紊乱也是脓毒症发病的关键，其中Hs-CRP、TNF-α和IL-6研究的较多[12-14]。Hs-CRP是肝细胞释放的一种非特异性炎症因子，是目前最常用的评估炎症程度的血清学指标[12]。TNF-α是目前反应炎症反应的“关键”炎症因子，主要通过直接或间接级联反应加快炎症因子的分泌，参与炎症反应的过程[13]。IL-6也是一种常用的炎症因子，可刺激单核巨噬细胞和T、B淋巴细胞在炎症部位聚集和活化，从而启动或加重炎症反应过程[14]。

低分子肝素是一种新型的抗血栓形成药物，通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素后的产物，其分子量约4500 ku，具有与普通肝素相似的抗凝及抗炎作用，其治疗后出血风险明显低于肝素，对血小板几乎无影响，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。在抗凝方面，低分子肝素主要通过增强抗凝血酶-III的活性而发挥间接抗凝作用，同时还可刺激血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物而抑制凝血级联反应的后续步骤[15，16]；在抗炎方面低分子肝素可降低血清炎症介质水平抑制炎症反应，提高超氧化物歧化酶活性，保护全身组织免受氧自由基损伤，从而改善全身微循环障碍[17，18]。谢伦燕等[19]研究发现低分子肝素改善严重脓毒症患儿的效果较好，可明显减轻其凝血功能紊乱，阻断疾病的发展恶化，降低患儿的病死率，改善其预后。林敏等[20]研究发现低分子肝素治疗儿童脓毒症的疗效确切，可改善患儿凝血指标，同时控制过于强烈的炎症反应作用。本研究示治疗7 d后，观察组患儿血清PT、APTT指标下降幅度、FIB和PLT指标上升幅度较对照组更明显；且其Hs-CRP、TNF-α和IL-6指标下降幅度亦较对照组更明显，观察组患儿临床总有效率明显高于对照组。提示低分子肝素治疗儿童脓毒症患者的疗效较确切，不仅能纠正凝血功能紊乱，而且能降低血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，能更有效地控制炎症反应过程。

总之，儿童脓毒症患者予以低分子肝素治疗效果较佳，不仅能纠正凝血功能紊乱，而且能降低血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，能更有效地控制炎症反应过程。但纳入本研究的病例数相对较少，必要时增加病例数进行深入的研究探讨。

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（收稿日期：2018-01-12）