钙调磷酸酶抑制剂外用后导致顽固性湿疹1例并文献复习

高婷婷，胡吉升，覃莉

（武汉市第一医院，湖北 武汉430022）

吡美莫司（商品名：爱宁达）于2001年获美国FDA批准上市的一种新型钙调磷酸酶抑制剂，它是由链霉菌产生的子囊霉素的大环内酰胺衍生物，其外用制剂为1%乳膏。本文回顾性分析了我科1例使用钙调磷酸酶抑制剂后出现面部湿疹样皮疹的患者的临床资料。查阅了中国知网、万方、Pubmed近5年数据库，未见有使用钙调磷酸酶抑制剂诱发湿疹样皮疹的报道。

1 病例资料

患者女，38岁。因“面部反复起疹伴痒5个月余，加重1个月”于2017年10月19日入院。患者既往有银屑病史，5个月前因面部银屑病再发，开始连续外用吡美莫司乳膏，用药期间面部红斑消退后一直外用治疗共2个月。停药1 d后鼻部、口周、面颊出现新发粟米大小红斑、丘疹，伴瘙痒，自行搔抓后出现渗液，至我科门诊就诊，诊断为“湿疹”，口服抗组胺药物1个月无效，皮疹继续增多并累及头皮。病程中无发热、关节痛、光敏感、口腔溃疡、雷诺现象等症状。既往有寻常型银屑病、溃疡性直肠炎、贫血病史。有“甲状腺瘤”、“剖腹产”手术史。体格检查：面部、双耳下段可见大片状境界清楚的水肿性暗红斑，其上可见大量淡黄色浆液性渗出及浆痂，头皮处可见散在粟米大小暗红色丘疹、丘脓疱疹，见图1。辅助检查：全血细胞计数+五分类：白细胞6.03×109/L，红细胞 4.21×1012/L，血红蛋白：100 g/L，嗜酸细胞绝对值：0.94×109/L。肝功能：血清总蛋白：62.8 g/L，血清白蛋白：37.4 g/L。抗链球菌溶血素：1 360.00 KIU/L。免疫球蛋白E：417.0 IU/mL。皮损分泌物细菌培养：金黄色葡萄球菌金黄亚种。尿液分析、粪便检查、肾功能、电解质、心肌酶谱、血脂、血糖、CRP、ESR、甲状腺功能、抗自身抗体正常。肝炎全套、结核抗体、梅毒、HIV均阴性。心电图示：窦性心律不齐。

入院后给予枸地氯雷他定片（8.8 mg，1次/d）、酮替芬片（1 mg，2次/d）口服，复方甘草酸单铵针（0.12 g/次，1 次/d）、门冬氨酸钙针（0.75 g，1 次/d）、头孢硫脒针（2 g/次，2次/d）静脉滴注 10 d，面部生理盐水湿敷对症处理后，渗液及瘙痒仍控制不佳。加用羟氯喹片（0.2 g/次，2 次/d）口服 10 d，复方倍他米松针1 mg肌肉注射1次，甲氨蝶呤15 mg静脉推注1次、甲氨蝶呤10 mg/次，口服1次，面部渗液稍有缓解2 d后又再次加重，瘙痒明显。停用上述药物，改用环孢素胶囊（75 mg/次，2 次/d）口服，共 14 d，及胶原贴敷料外敷，渗液完全干燥，瘙痒基本控制。环孢素减量至 50 mg/次，2次/d，口服 10 d，红斑基本消退出院，见图2。

2 讨论

图1 入院时面部大片水肿性红斑，肿胀、渗液

图2 治疗1个月后面部红斑、肿胀消退，渗液干燥，少许鳞屑

吡美莫司通过与胞内FK结合蛋白（FK binding protein-12）结合，抑制钙调磷酸酶的活化，抑制Th1细胞来源的白细胞介素（IL）-2与干扰素（IFN）-γ的合成以及Th2细胞来源的IL-4和IL-10的合成[1]。此外，吡美莫司还可以抑制抗原或IgE刺激的肥大细胞释放组胺、5-羟色胺等炎症介质及炎症性细胞因子[2]。体外实验表明吡美莫司能促进人角质细胞中抗微生物肽的表达[3]。吡美莫司不影响内皮细胞、成纤维细胞及胶原蛋白的合成，不会引起皮肤萎缩及毛细血管的扩展。吡美莫司有高亲脂性，其结合力高于同类药物他克莫司3倍。其相对分子质量为810.48，由于相对分子质量大，吡美莫司渗透完整皮肤受限，药物大部分渗透于表皮及真皮间[4]。目前该药物作为糖皮质激素外用治疗的替代药物，在炎症性皮肤病的应用较广泛。见诸报道的治疗有效的皮肤科疾病包括：湿疹、银屑病、口腔扁平苔藓、坏疽性脓皮病[5]、白癜风、酒渣鼻、浆细胞性唇炎、外阴皮肤病[6-8]、寻常型天疱疮、Netherton综合征、皮肤型肥大细胞增生病、线状苔藓、慢性光化性皮炎、环状肉芽肿、毛发红糠疹、黏液水肿性苔藓、网状红斑性黏蛋白病、良性淋巴细胞浸润症、移植物抗宿主病等[9]。

外用吡美莫司最常见的不良反应是出现红斑、瘙痒、烧灼感、刺痛感等皮肤刺激症状，多出现在治疗早期，一般1周内可消退，也可出现饮用含酒精饮品后面部潮红及皮肤刺激。外用吡美莫司可轻度增加患者感染单纯疱疹病毒的概率[10]。吡美莫司可明显增加黑素的形成[11]，故使用期间需注意避光。2005年FDA发布了一条公告，其中指出外用吡美莫司可能增加恶性肿瘤的风险。但也有研究对各种族、性别的人群进行对照，显示吡美莫司并不会增高罹患恶性肿瘤的风险[12]。有个案报道在使用吡美莫司治疗脂溢性皮炎、特应性皮炎病程中出现酒渣鼻[13-14]。

本例患者因面部银屑病开始连续大面积使用吡美莫司2个月，停药后出现面部湿疹样皮疹。使用非特异性抗炎、抗组胺治疗及甲氨蝶呤和糖皮质激素治疗效果均不佳；使用环孢素2 d后皮疹明显好转。环孢素与吡美莫司有相似的作用机制[15]。环孢素治疗有效说明，停用吡美莫司后，使用部位出现湿疹样表现可能与钙调磷酸酶途径淋巴细胞活化有关。

通过本病例提示，吡美莫司乳膏面部长期大面积的使用，停药后可能出现顽固难治性湿疹样皮疹的发生。该类皮疹采用糖皮质激素和MTX无效，环孢素能很好控制。