血小板功能状态对急性缺血性脑梗死rt-PA溶栓后凝血功能的影响

梁会娟 钟士江 李 平 马铁柱 薛德友 张 赛*

（1 沈阳积水潭医院，辽宁 沈阳 110020；2 武警部队脑创伤与神经疾病研究所 武警后勤学院附属医院脑系科中心，天津 300162）

脑卒中是目前致残致死的一类高发病，无论是桥接治疗还是静脉溶栓，重组人组织性纤溶酶原激活剂（rt-PA）一直是各种指南首推的药物，使用过程中的出血及再通的血管再闭塞，限制了他的使用，且这种问题多在术后24 h内。我们研究了武警后勤学院附属医院自2010年以来入院的急性脑梗死溶栓患者，观察凝血功能与术前血小板功能状态的关系，分析其可能的体内机制，以期提高其使用的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 阿司匹林组30例，其中男性16例，女性14例；年龄47～75岁，平均年龄（63.53±7.15）岁；既往史评分（8.37±1.36）分；前循环梗死21例，后循环梗死9例；3 h内溶栓20例，4～6 h内溶栓10例。

1.1.2 空白对照组30例，其中男性17例，女性13例；年龄51～75岁，平均年龄（62.71±7.67）岁，既往史评分（9.21±1.61）分；前循环梗死18例，后循环梗死12例；3 h内溶栓17例，4～6 h内溶栓13例。

表1 静脉使用rt-PA与口服阿司匹林100 mg前后PAgT值的变化（±s）

表1 静脉使用rt-PA与口服阿司匹林100 mg前后PAgT值的变化（±s）

注：*P＜0.05，**P＜0.01

用药后3 h 6 h 12 h 24 h 48 h阿司匹林组 61.17±10.95 64.79±13.11 69.04±12.56* 73.75±13.01** 63.10±11.43 61.21±10.04对照组 51.11±10.23 53.70±14.14 56.22±13.71 59.19±14.40 56.23±15.10 56.87±12.26凝血指标 用药前

表2 静脉rt-PA使用前后凝血的变化（±s）

表2 静脉rt-PA使用前后凝血的变化（±s）

注：与用药前相比：*P＜0.05，**P＜0.01

用药后3 h 6 h 12 h 24 h 48 h APTT 33.25±3.14 34.78±3.26 41.10±4.01** 38.20±3.77** 35.21±3.76 33.24±4.09 FIB 3.98±0.15 3.19±0.42* 3.45±0.08 3.52±0.61 3.35±0.40 3.82±0.36 PLT 183.97±33.21 180.75±34.21 185.54±37.11 188.17±33.15 181.01±38.50 185.22±35.44凝血指标 用药前

1.2 入选标准：①年龄18～80岁；②发病6 h内（rt-PA溶栓）；③脑功能损害的体征持续存在超过1 h，且比较严重（肌力0～Ⅲ级）；④脑CT已经排除颅内出血，无早期大面积脑梗死影像学表现；⑤患者或家属签署知情同意书。

1.3 排除标准：①既往有颅内出血，包括可能蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血病史；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。②近3个月内有脑梗死或心肌梗死，但是不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。③严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。④体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。⑤已口服抗凝药物，且INR＞1.5；48 h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。⑥血小板计数低于100×109/L，血糖低于2.7 mmol/L。⑦血压：收缩压＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒张压＞100 mm Hg。⑧妊娠。⑨不合作。

1.4 常规治疗组：选择同时期入院的急性脑梗死（发病6～24 h内）患者，肢体瘫痪比较严重（肌力0～Ⅲ级），意识清楚或轻度嗜睡，血压控制在180/100 mm Hg以内；既往无脑血管疾病病史，术前没有服用阿司匹林的病史。

1.5 治疗方法：依据指南，按照9 mg/Kg给与rt-PA，1/3静脉推注，后2/3静脉点滴30 min，常规给予营养神经、改善循环药物。

1.6 实验室检查：治疗前均行头颅CT或MRI检查，查凝血功能、血小板聚集率、血常规、血生化、肝肾功能、心电图等常规检查。

1.7 既往史评分：①以下各项积1分：年龄50～59岁、吸烟、慢性支气管炎、偶发期前收缩、坐位生活、无规律体育活动、高盐饮食、长期饮酒史、高脂食物、家族卒中史、口服避孕药物。②以下各项积2分：年龄在60～69岁、糖尿病病史、高血压病史、心绞痛病史、反复支气管感染史、长期大量饮酒史、短暂性脑缺血发作（1～2次）。③以下各项积3分：年龄在70～79岁、短暂脑缺血发作史（3次以上或有1次持续超过3 h）、持续高血压于180/100 mm Hg以上；④肺心病病史。以下各项积4分：年龄在80岁以上。

1.8 观察指标：分别测量两组患者在药物使用前及3、6、12、24、48 h时APTT、FIB、血小板及血小板聚集率的变化。

1.9 统计学方法：采用SPSS13.0统计软件，计量资料采用（±s）表示，组内比较采用配对设计资料t检验，组间比较采用两独立样本资料t检验，结果以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PAgT值比较：阿司匹林组与对照组相比，PAgT延长，有统计学意义（P＜0.05），阿司匹林组在给溶栓后，6 h时PAgT延长（P＜0.05），12 h明显（P＜0.01）；对照组PAgT变化不大（P＞0.05），见表1。

2.2 rt-PA组治疗前后的凝血比较：rt-PA静脉溶栓前后，阿司匹林组APTT在6、12 h内明显延长（P＜0.01）；FIB在3 h时明显降低（P＜0.01）；PLT基本没有变化（P＞0.05），见表2。

3 讨 论

阿替普酶又名rt-PA，是目前超早期溶栓首选的药物之一，它主要作用于纤溶酶原，逆向催化凝血系统使血栓溶解梗死区再灌注，达到挽救重要神经功能的目的。在我们的试验中，我们可以看到长期服用阿司匹林的患者，血小板功能受到抑制，在给予rt-PA后血中FIB在给药后3 h时延长，APTT在6 h延长，12 h时明显，PLT变化不大。

阿替普酶作用于人体内的纤溶酶原，使其活化成纤溶酶，继而作用于纤维蛋白原肽链C-端的赖氨酸残基，使其活化成为纤维蛋白溶酶，降解血栓中的纤维蛋白，此过程中产生的C-末端赖氨酸残基再次与rt-PA、血纤维蛋白溶酶原结合成为三聚体的复合物，放大局部的纤溶作用[1]。在我们的观察中首先看到了3 h时纤维蛋白原的升高，可能与局部的血栓溶解有关，rt-PA的血浆半衰期一般4～5 min，在药物维持静点的30 min内，持续作用于人体，5个t1/2后出现了一个小高峰，因为体内纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α2-抗纤溶酶等抑制物的存在，使其恢复到了给药之前的状态。试验中6～12 h时APTT的延长，了能与凝血酶的活化有关，人体内的纤溶酶是一种丝氨酸蛋白酶，他的降解产物纤维蛋白原2可以直接激活凝血酶原，使其活化成凝血酶，启动凝血过程[2]，凝血酶生成后可以激活纤溶抑制物（TAFI），还可以激活血栓调节蛋白TM（thrombo modulin，TM），进一步提高TAFI的活化效率。除此以外，rt-PA引起的升高的纤维蛋白原，可以作用于人体内的血小板表面PARl和PAR4受体[3]，较低浓度时作用于PARl，较高浓度时作用于PAR4，人体内的血小板受到抑制以后，血小板表面的ADP不能发挥放大其他激活剂的作用，血小板聚集因子、血栓素A等不能很好地发挥血小板聚集作用[4]，均使凝血时间延长。

在我们的试验中，看到阿替普酶对血小板功能以及凝血都有影响，目前血管病发病率越来越高，阿司匹林已经成为常规预防再发梗死的药物，服用阿司匹林的患者，溶栓后凝血功能明显高于对照组，出血风险增高，在溶栓治疗前应当常规检查血小板功能，必要时调整阿替普酶的用量。