自纳米乳载药系统在中药口服制剂中的应用

封 静，张 林，李兆明，陈 超，翟光喜

（1. 山东大学药学院，山东 济南 250012； 2. 山东省药学科学院，山东 济南 250101）

口服纳米给药系统在提高药物溶解度、增加体内吸收、改善稳定性等方面具有突出的作用[1]，可分为纳米凝胶、纳米混悬剂、纳米粒、纳米脂质体、纳米胶束、纳米结晶和纳米乳[1-2]。大多数中药溶解度低，疏水性和分散性较差，故生物利用度低，影响其药效发挥，需重复给药或增加剂量[3]。自纳米乳载药系统（self-nanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的无水均一液体混合物，温和搅拌下用水稀释后可自发形成约200 nm或更小尺寸的水包油型纳米乳剂[4]。SNEDDS在改善中药体内过程方面有独特的优势，其作为中药载体已成为药物制剂学研究的热点[3]。在此，我们简述其处方组成，并综述SNEDDS在中药口服制剂中的应用概况，以冀为新型中药制剂的开发提供辅助。

1 SNEDDS的处方组成

1.1 油相

油相作为重要的赋形剂，在显著增加溶解度和促进自乳化的同时，能通过淋巴途径转运，避免首过效应，避免酶的降解，从而增加药物的生物利用度[5]。

常用于中药SNEDDS处方中的油相见表1。

表1 中药SNEDDS处方中应用的油相

1.2 乳化剂

中药自纳米乳通常采用亲水-疏水平衡值（HLB）11～15的非离子表面活性剂，形成的SNEDDS自乳化区域大，水中扩散快，可增加药物的吸收[17]。其他常用的乳化剂包括泊洛沙姆（Kolliphor EL）[12]、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophore EL[13]、Cremophoer RH 40[9]）、吐温（Tween）80[9]、单癸酸甘油酯（Capmul MCM）[18]、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）[6]、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯（Solutol SH15）[15]等。因其用量较大（一般达到50 %以上），需充分考虑其对胃肠道的刺激性[5]。

1.3 助乳化剂

助乳化剂可通过形成复合界面膜，降低界面张力，增强界面柔韧性，改变油水两相极性，促进相转变，增强系统乳化能力，提高系统稳定性[19]。中药自纳米乳常用助乳化剂有乙醇[20]、聚乙二醇（PEG）200[12]、PEG 400[20]、PEG 600[16]、二乙二醇单乙基醚（Transcutol HP）[10,13]、泊洛沙姆（Lutrol-E400）[21]、丙二醇[15]等。需要注意的是，乙醇等挥发性助乳化剂能蒸发至软或硬明胶胶囊壳中，从而导致药物沉淀[3]；助乳化剂浓度较高也会导致药物沉淀[22]。

2 SNEDDS的制备

根据文献报道，SNEDDS制备方法各有不同。以将中药溶解在油相、乳化剂和助乳化剂均匀混合的空白SNEDDS中的方式为主，如多西他赛-SNEDDS[6]、环维黄杨星-SNEDDS[15]、槲皮素-SNEDDS[20]等。也有其他方式，如将中药溶解在油相中，然后将特定比例乳化剂和助乳化剂混合物逐步添加到含药油相溶液中，用磁力搅拌器[11,14]或涡旋[10]高速搅拌均匀混合得到含药SNEDDS[11]，如反式白藜芦醇-SNEDDS[14]、柚皮素-SNEDDS[10]、蒿甲醚-SNEDDS[11]、黄连素-SNEDDS[18]等。Nazari-Vanani等[16]将姜黄素溶解在PEG 600中，然后加入所需量的油酸乙酯和吐温80，并继续振荡5 min，得到姜黄素-SNEDDS。

3 SNEDDS在中药口服制剂中的应用

3.1 通过提高中药的溶解度和释放度增加生物利用度

SNEDDS进入胃肠道与水接触，在胃肠蠕动下迅速自乳化，溶液中的药物被引入纳米级油滴中，而纳米级油滴为药物释放和吸收提供了更大的界面表面积，药物分散度高，从胃中迅速排空，使胃肠道中的药物释放加快[23]，并显著改善药物吸收。

Sandhu等[9]制备了一种紫杉醇与姜黄素联合载药的新型SNEDDS。与药物悬浮液相比，SNEDDS使两种药物的溶出速率均提高了2.8～3.4倍。相对紫杉醇悬浮液，紫杉醇-SNEDDS和紫杉醇-姜黄素-SNEDDS的口服生物利用度提高6.33倍。

槲皮素水溶性差，肠吸收低，Tran等[9]开发了含槲皮素SNEDDS，提高了槲皮素溶解度，保持其过饱和浓度（5 mg/ml）＞ 1个月，显著提高了槲皮素透过Caco-2单层细胞的转运量。荧光成像显示槲皮素SNEDDS于口服摄入40 min内快速吸收。与槲皮素悬浮液相比，大鼠口服槲皮素SNEDDS（15 mg/kg）24 h后血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加2～3倍，结果表明，SNEDDS可显著增强槲皮素的溶解度和口服生物利用度。

3.2 通过提高中药的吸收和渗透增加生物利用度

SNEDDS中的脂质成分能帮助打开肠壁的紧密连接，从而提高低渗透性药物的渗透性[24]；此外，脂质如阴离子型磷脂（心磷脂和磷脂酰丝氨酸）可与膜脂质相互作用，抑制渗透性P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp），减少药物外排，从而达到改善生物利用度的目的[25]。

Tripathi等[11]研发的蒿甲醚-中链甘油三酯（MCT）和长链甘油三酯油（LCT）-SNEDDS，与药物纯品（3 h内释放仅41.73 %）相比，两种SNEDDS制剂在20 min内释放均约100 %。Wistar大鼠的原位单向在体肠灌流（SPIP）研究中，相对于药物纯品，SNEDDS的吸收量增加了5～6倍，有效渗透率和壁渗透值（wall permeability）增加了4～4.5倍。为期4 d的柏格氏鼠疟原虫（Plasmodium berghei）感染小鼠的抑制试验中，MCT和LCTSNEDDS组的感染寄生虫的红细胞平均百分比分别为27.48 %和28.79 %，而药物纯品对照组20 d时感染寄生虫的红细胞平均百分比为47.77 %，提示与药物纯品相比，SNEDDS显著抑制寄生虫感染（P＜0.001）。

Ke等[15]制备了环维黄杨星D -SNEDDS以提高药物的生物利用度。SNEDDS可提高环维黄杨星D的溶解度和溶出速率，并能提高其肠道渗透性，从而提高其生物利用度。本研究用Caco-2单层细胞进行体外渗透性研究，4 h时，SNEDDS中环维黄杨星D的渗透性比市售片剂高1.54倍，排泄量低0.57倍（P＜0.01）。环维黄杨星D-SNEDDS和市售片剂基底侧至肠腔侧的表观渗透系数[Papp（A-B）]分别为6.07×10-6cm/s和3.54×10-6cm/s，表明SNEDDS可能由于纳米液滴的内吞作用而具有更好的肠通透性；环维黄杨星D-SNEDDS和市售片剂的肠腔侧至基底侧的表观渗透系数[Papp（B-A）]分别是3.30×10-6cm/s和6.87×10-6cm/s，表明SNEDDS能减少外排可能是由于脂质纳米乳的P-gp抑制作用。

3.3 可经淋巴吸收，克服首过效应

SNEDDS可绕过肝门静脉途径，促进药物的淋巴运输，减少细胞色素P450诱导肝脏代谢，改善生物利用度[25]。

反式白藜芦醇因前代谢和肠肝循环，生物利用度几乎为零。Singh等[14]将反式白藜芦醇载入LCT-SNEDDS来克服该障碍。大鼠体内药动学研究显示药物吸收速度为一级速率过程，吸收速率常数（Ka）、AUC和血浆峰浓度（Cmax）分别增加了3.29，4.31和2.34倍（P＜0.001）。药动学参数的单因素方差分析结果显示SNEDDS能显著改善反式白藜芦醇吸收。

3.4 提高中药稳定性，减少降解

与油性溶液相反，SNEDDS不依赖于与胃的状态（进食/禁食）相关的胆汁盐、酶及其他影响的作用[26]。SNEDDS能减少胃肠道环境中的药物降解[28,27]，从而增加稳定性。

Lu等[27]以光化后的石榴籽油（PSO）构建反式白藜芦醇-SNEDDS，反式白藜芦醇的水溶性提高20倍，显着提高了反式白藜芦醇在肠液中的稳定性，并使反式白藜芦醇在水中的分解减慢了1倍。

大蒜油具有广泛的药理作用，却极度不稳定。进入体内后，易被胃酸等破坏，很难在体内达到有效治疗浓度[28]。Phadatare等[27]制备冻干大蒜粉末SNEDDS含片。pH 6.8磷酸盐缓冲液中大蒜油释放曲线显示，4 h达最高释放量93 %。该研究显示SNEDDS可提高大蒜油的稳定性，实现大蒜油的口服给药。

3.5 安全性

Ke 等[15]和Sandhu 等[8]对中药SNEDDS的研究显示细胞毒性显著降低。Ke等[15]证实SNEDDS无显著细胞毒性。以Caco-2细胞进行的细胞毒性研究中，SNEDDS和市售片细胞存活率分别为91.32 %±1.57 %和92.57 %±1.26 %（P＞ 0.05）。

Sandhu等[8]的研究显示，相比紫杉醇悬浮液，紫杉醇-SNEDDS和紫杉醇-姜黄素-SNEDDS对MCF-7细胞的细胞毒性降低1.5～2.7倍。紫杉醇-SNEDDS和紫杉醇-姜黄素-SNEDDS的口服Cmax和AUC是紫杉醇悬浮液的5.8～6.3倍，体内药动学性质也显示出显著的改善。

3.6 制备简单，便于生产和保存

与传统的纳米乳液相比，SNEDDS物理化学性质稳定，具有可填充到单位剂量形式（例如软/硬胶囊）中的优点，改善了适应性等相关问题[4]。还可进一步制备成固体制剂，更加有利于生产和保存，如Phadatare等[28]将大蒜油引入SNEDDS系统，然后以胶体二氧化硅吸附后制成口含片，解决了大蒜油无法口服的问题。

4 小结

SNEDDS在提高中药溶解度、增加其体内吸收，及增强稳定性、改善生物利用度等方面有突出优势，能有效解决中药制剂研发中的难点，为中药药剂学的发展作出贡献。