百丹疏肝方联合恩替卡韦治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究

路振宇 党殿杰 张 丁 王晓芳 刘军英 李 军 王君义 杨红亮

1.河北省邯郸市传染病医院肝病科 (河北 邯郸,056002) 2.冀中能源峰峰集团有限公司总医院

乙型肝炎肝硬化在代偿期阶段治疗效果较明显，及时、规范、有效地治疗对控制肝病进展至关重要，患者一旦进展为失代偿期肝硬化，则腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血等合并症接踵而至，病死率极高，治疗难度大[1]。抗病毒治疗对于改善乙型肝炎肝硬化患者预后有极其重要的临床意义[2，3]，然而单纯的西药抗病毒疗效较为局限，不能完全替代抗肝纤维化治疗，不能改善患者的生存状态，而许多中药有明确的抗肝纤维化治疗作用，我们课题组多年来潜心研究名老中医肝病临床用药经验，结合中药的现代药理研究成果，以宽胸散结、和胃通腑法创制百丹疏肝方[4]对代偿期乙型肝炎肝硬化患者进行抗肝纤维化治疗，取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2015年7月～2017年6月就诊于邯郸市传染病医院的100例代偿期乙型肝炎肝硬化患者。代偿期乙型肝炎肝硬化诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]。入选条件：① 确诊为乙型肝炎肝硬化(代偿期)；② 血清乙型肝炎HBsAg阳性，HBeAg阴性；③ HBV DNA>20 IU/ml；④ALT在正常值上限1～5倍达3个月以上；⑤排除其他急性及慢性肝脏疾病病史；⑥排除心脑血管疾病、代谢性疾病、肾脏疾病等疾病者；⑦未应用干扰素和(或)核苷(酸)类似物抗病毒治疗。100例患者1∶1随机分成两组，每组50例。治疗组患者男38例，女12例，年龄(50.2±9.8)岁；对照组患者男39例，女11例，年龄(49.9±11.2)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组：口服恩替卡韦(0.5mg/次，1次/d)+百丹疏肝方(1剂/d，水煎服)；对照组：口服恩替卡韦(0.5mg/次，1次/d)。疗程48周。

1.3 观察指标 所有患者于基线和治疗后第12、24、48周监测肝功能、乙肝5项、HBV DNA及LSM等。

1.4 实验室检测 ① 肝功能检测：采用脱氢酶法、溴甲酚绿法、循环酶法氧化酶法、肌氨酸氧化酶法等，仪器为Olympus AU5400全自动生物化学分析仪，试剂为上海科华东菱公司相关试剂盒。② HBV DNA定量：采用逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)，仪器为Roche Cobas/Taqman Real-Time PCR 2.0 System，德国罗氏公司试剂盒，检测下限为20 IU/mL。③ HBsAg、HBsAb检测：应用HBsAg quantitative Elecsys (Roche Diagnostics GmbH,German)检测，HBsAg 定量检测下限为0.05IU/mL，HBsAb>10 IU/mL为阳性。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标改善情况 见表1。

2.2 两组患者治疗后HBV DNA不可检测(<20IU/ml)率比较 见表2。

2.3 两组患者治疗前后LSM值变化情况 见表3。

表1 两组患者治疗前后肝功能比较

与本组治疗前比较，**P<0.01;与对照组治疗后比较，##P<0.01

表2 两组患者治疗后HBV DNA不可检测率比较 [%(n/n)]

与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前后LSM值比较

与对照组对照，##P<0.01

3 讨 论

HBV感染是导致肝硬化的最重要原因之一[6,7]，如无有效地抗病毒治疗，肝硬化代偿期很容易进展到失代偿期甚至肝癌。因此对于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗仍然是重要的治疗措施[8]。有研究显示，乙型肝炎肝硬化的代偿期患者经过长期抗病毒治疗后不仅HBV DNA可得到有效控制，而且肝功能、凝血指标以及肝脏组织学等均可得到明显改善[9]。ETV属核苷类似物，可强效抑制HBV，而且耐药率相对较低，口服方便，安全性高，因此被指南推荐为一线抗病毒药物[10]。但单纯西药治疗手段单一，难以完全逆转肝纤维化进展，部分患者即使HBV DNA持续检测不到，但组织病理学或影像学都存在不同程度的进展，甚至发生肝功能失代偿或肝癌。这一客观事实提示我们单纯靠西医抗病毒治疗可能解决不了所有的乙型肝炎问题，多途径、多靶点药物的联合治疗，可能会比单一药物更有效[11～13]。

中医学认为肝硬化为慢性肝病肝郁气滞累积到一定程度的表现，无论气滞、血瘀、湿热、疫毒，甚至肝郁、肝火、肝积等，均通过肝气郁滞表现出疾病的显著特征，尤其在代偿期肝硬化阶段，以肝郁气滞为主要病机表现，治疗上我们采用多脏腑调节肝之气机，最大限度的发挥疏肝理气、宽胸散结、活血化瘀、健脾益气、和胃通腑等药物在抗肝纤维化治疗过程中的作用，毕其功于一役，抑制肝纤维化的进一步发展[4]。百丹疏肝方以宽胸散结、和胃通腑为主法，佐以疏肝解郁、活血化瘀方药，由百合、黄芪、山楂、原朴各15g，丹参、全瓜蒌各20g，香附8g，白术、白芍、柴胡、鸡内金、当归、郁金、茵陈各10g，大黄3g组成。柴胡具有保肝利胆、调节胃肠道功能，并可增强体液和细胞免疫；当归增强吞噬细胞的吞噬作用，对淋巴细胞转化率有促进作用；郁金可促进白蛋白合成，从而调节蛋白比值，丹参具有改善循环、保肝及促进组织修复和再生的作用；山楂、茵陈蒿具有保肝、促进胆汁分泌与排泄及抑制病菌作用；白芍、香附抗菌、解热、消炎作用较强，百合具有促进体液免疫、退热及抗菌作用；大黄具有抗真菌、抗病毒及广谱抗菌作用，促进胆汁和胃液分泌，利胆健胃助消化；全瓜蒌抗菌、祛痰、扩冠、泻下作用明显；厚朴具有广谱抗菌作用；鸡内金是胃液分泌增加，促进胃排空助消化；黄芪、白术具有增强网状内皮系统吞噬功能。因此百丹疏肝方各药具有明显的修复肝损伤、恢复肝功能、提高机体免疫力及增强吞噬细胞吞噬作用的疗效，同时兼有解热、抗病毒、镇痛及改善胃肠道功能等治疗特点[14]。

综上所述，在ETV抗病毒治疗的基础上加用百丹疏肝方可显著改善代偿期乙型肝炎肝硬化患者的各项肝功能指标，Fibro Scan值在48周后显著降低，说明百丹疏肝方具有一定的抗肝纤维化治疗作用，是值得探索的优化治疗策略之一。