不同DAAs方案对基因1b型低病毒载量丙肝患者的临床疗效

王艳斌，范 颖，张 婷，李 炜

丙肝是一种危害人类健康的传染性疾病[1]。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）是目前治疗丙肝的标准方案，但其疗效有限，副作用较多[2]。由于对PR耐受性差，患者不能足疗程、足剂量完成治疗，导致PR治疗丙肝治疗效果不佳[3]。丙肝包括6种基因型，我国以基因1b型为主，约占丙肝的56.8%[4]。近年来各大肝病协会推荐使用直接抗病毒药物（DAAs）联合治疗丙肝[5]。因DAAs进口药物价格昂贵，在我国临床应用经验不多，因此，缺乏DAAs治

疗中国丙肝患者的疗效及安全性数据[6]。我国2015年发布的《慢性丙型肝炎防治指南》指出，对于基因1b型丙肝患者，常见治疗组合包括DAAs联合利巴韦林、不同DAAs联合。索磷布韦、达拉他韦均属于DAAs，指南推荐无肝硬化的慢性丙肝患者可二者联用，不需加利巴韦林，疗程12 w；索磷布韦联合达拉他韦治疗低病毒载量慢性丙型肝炎患者的标准疗程为12 w[7]，但加用利巴韦林是否可以缩短疗程，目前尚无报道。因此，本研究以基因1b型低病毒载量丙肝患者为研究对象，探讨了DAAs方案联合利巴韦林对1b型低病毒载量丙肝的治疗效果及安全性，以期为临床1b型低病毒载量丙肝的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2017年6月～2018年3月医院收治的73例1b型低病毒载量丙肝患者，纳入标准：符合《丙型肝炎防治指南》（2015更新版）中关于丙肝的诊断标准[4]，丙型肝炎病毒（HCV）基因型为1b型；血清HCV RNA阳性，且HCV RNA定量为1E+2～1E+5 IU/ml，患者能够承担相应的治疗费用；未合并其他病毒感染；无恶性肿瘤病史者；排除孕期及哺乳期者。根据来院就诊时间分为两组，其中2017年6～10月收治的38例为A组，2017年11月～2018年3月收治的35例为B组，两组的性别、年龄、病程、治疗前HCV-RNA定量等比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 A组给予索磷布韦（Gilead Sciences Inc公司生产，注册证号H20170365）400 mg，口服，1次/d；达拉他韦[Bristol-Myers Squibb(Singapore)PTE.LTD.，注册证号：H20170322]60 mg，口服，1 次/d，疗程12 w。B组在A组基础上，加用利巴韦林（上海信谊药业股份有限公司，国药准字：H10950254）900 mg/d，口服，2 次/d，疗程 12 w。

1.3 观察指标 （1）在治疗4 w、8 w及12 w时，使用罗氏Taqman实时荧光定量PCR仪，逆转录荧光定量PCR法检测患者血清HCV RNA含量，最低检测值为15 IU/ml，＜15 IU/ml定义为HCV转阴，分别统计两组HCV RNA转阴率；（2）统计两组SVR4（治疗结束第4 w时血清HCV RNA不可测）和SVR12（治疗结束第12 w时血清HCV RNA不可测）；（3）对比治疗期间两组的不良反应和终止治疗发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件分析，计数资料用例和百分率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间的HCV RNA转阴率比较 在治疗4～8 w时，两组HCV RNA转阴率有所升高，但治疗8～12 w时，HCV RNA转阴率未再继续增加。在各时间点，两组HCV RNA转阴率比较均无统计学差异（P＞ 0.05，表 1）。

表1两组不同时间的HCVRNA转阴率比较［n（%）］

2.2 两组不同时间病毒学应答情况比较 两组的SVR4和SVR12均无统计学差异（P＞0.05，表2）。

表2两组停药后不同时间病毒学应答情况比较［n（%）］

2.3 两组不良反应和终止治疗情况比较 B组有4例于治疗4～8 w期间退出本研究，均为治疗4 w时已经获得病毒学快速应答者，但因无法忍受不良反应终止治疗，改为其他治疗方案。治疗期间，A组的不良反应发生率及终止治疗比例均明显低于B组（P＜ 0.05，表 3）。

3 讨论

人体受到HCV感染后，容易发生慢性肝炎，甚至发展为肝硬化。近年来，DAAs药物不断研发，具有副作用少、疗程短、患者依从性高等优势[8]。索磷布韦2013年在美国批准上市，是首个无干扰素治疗慢性丙肝药物，对基因1-6型的HCV感染者具有较好的疗效，作为联合抗病毒治疗主要组成成分，广泛用于抗HCV治疗中。达拉他韦为NS5A抑制剂，可抑制丙肝病毒RNA复制及病毒粒子组装，与索磷布韦联用可治疗基因1-6型非肝硬化慢性丙肝患者，疗程为12 w，而加用利巴韦是否可以缩短治疗周期，目前缺乏相应的临床研究[9]。

表3两组不良反应和终止治疗情况比较［n（%）］

本研究结果表明（表1），治疗4 w、8 w及12 w时，两组HCV RNA转阴率均无统计学差异。在治疗到8 w时，两组HCV RNA转阴率即可分别达到92.1%及93.5%，远高于既往PR治疗组合。主要是由于索磷布韦为核苷类聚合酶抑制剂，通过与NS5B正常底物竞争性结合位置，插入至合成的核苷酸链中，终止核苷酸链，起到抗病毒作用；达拉他韦为NS5A抑制剂，其可参与病毒的复制与组装过程，二者联用可直接干扰、阻断丙肝病毒核苷酸链的复制，具有较强的病毒抑制作用[10]。治疗12 w时，两组病毒阴转率均未再增加，提示对于此类低病毒载量患者治疗疗程可尝试缩短到8 w。

本研究结果表明（表2），两组SVR4和SVR12比较无统计学差异，表明索磷布韦、达拉他韦联合利巴韦林治疗，停药后持续抑制HCV病毒活性的能力并未较索磷布韦联合达拉他韦显著增强。

本研究结果表明（表3），A组的不良反应发生率及终止治疗比例明显低于B组，表明索磷布韦联合达拉他韦及利巴韦林后，增加了不良反应发生率及终止治疗的比例。DAAs的常见不良反应为疲劳、头痛、恶心等，多发生于用药2 w内，用药4 w后可自行缓解；利巴韦林本身会使患者产生恶心、皮疹、头痛及疲劳、贫血等不良反应。2015年3月，美国食品药品监督管理局警告使用索磷布韦联合其他抗病毒药物治疗HCV感染者时，会发生心悸现象，产生心脏毒性，同时应用利巴韦林产生的溶血性贫血，会恶化已经存在的心脏疾病[11]。因此，联用利巴韦林后增加了患者的不良反应，也增加了终止治疗的比例。

综上所述，索磷布韦联合达拉他韦治疗基因1b型低病毒载量慢性丙肝患者的疗效与二者联合利巴韦林的疗效相似，但三者联用会增加不良反应发生率及终止治疗比例。且治疗12 w时两组病毒阴转率与治疗8 w时相比均未再增加，因此，对于此类低病毒载量患者，使用索磷布韦联合达拉他韦的疗程可尝试缩短至8 w。