阿魏酸及其衍生物的生理活性及应用研究进展

梁 盈，袭晓娟，刘巧丽，黄 萍，李佳佳，林亲录

（中南林业科技大学，稻谷及副产物深加工国家工程实验室，湖南 长沙 410004）

阿魏酸（Ferulic Acid），学名为 4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是当归、黄连等具有活血化瘀生理功效的中草药的有效成分之一。它广泛存在于植物细胞壁中，在细胞壁中主要与蛋白质和多糖交联构成细胞壁的骨架[1-2]。由于阿魏酸分子具有烷羟基较短且脂溶性差的特性而应用范围缩减，应用于临床的药物形式则主要是钠盐[1]。此外，阿魏酸分子中含多种活性基团使其分子易于改造，而阿魏酸衍生物相比于阿魏酸具有更高生物活性和更低毒性[3]，因此将阿魏酸的分子结构进行修饰改造，可获得系列阿魏酸衍生物，从而扩大了阿魏酸的应用范围，具有一定的发展前景。

1 阿魏酸的来源及其衍生物种类

1.1 阿魏酸的来源

阿魏酸在植物中广泛存在，因其在当归中含量相当丰富又称当归素[4]。当归水溶性成分主要为阿魏酸，占生药的0.03%～0.09%[5]。阿魏酸不仅是当归的有效活性成分，也大量存在于黄连、木贼等多种中药中。研究发现，黄连中的酸性成分阿魏酸对小檗碱处理的肝癌细胞HepG2吸收葡萄糖有促进作用，且能抑制小檗碱HepG2细胞的损伤毒害作用[6]。

阿魏酸含量在咖啡、米糠、麦麸、谷壳等食品原料中也较高[7]。植物细胞壁是阿魏酸的最重要来源，在禾本科植物中阿魏酸与木质素、纤维素发生酯化，在小麦麸皮中阿魏酸主要通过酯键与多糖和木质素交联，通过断裂酯键可以将阿魏酸释放出来。实验发现，紫粒黑小麦麸皮的阿魏酸质量分数为2.07 mg/g，与蓝粒黑小麦麸皮的阿魏酸质量分数（2.12 mg/g）相近，其质量分数高于当地种植的普通小麦麸皮的阿魏酸质量分数（1.17 mg/g）[8]。麦苗中普遍存在的阿魏酸、抗坏血酸和总黄酮物质都具有较高的抗氧化活性，三者共同作用有协同增效作用[9]。玉米皮中含多种具有生物功能的活性物质，主要的酚酸为阿魏酸，经优化阿魏酸的提取质量分数可达到 1.717 mg/g[10]。

1.2 阿魏酸衍生物种类

阿魏酸与氢氧化钠、酚或醇、二溴代烷和氨基酸等物质反应可得到阿魏酸盐类、酯类物质、醚类衍生物和酰胺类衍生物。其中阿魏酸哌嗪可用于肾小球疾病以及冠心病等疾病的辅助治疗[11]。阿魏酸川芎嗪、阿魏酸乙酯和川芎嗪芳酸衍生物均能有效地活血化淤和抗血小板聚集[12-14]。阿魏酸松柏酯在一定程度上能抑制宫颈癌Hela细胞的活性[15]。阿魏酸醚类衍生物有明显的阻碍β-肾上腺素受体的生理功效[16]。酰胺类衍生物具有明显的抗耐甲氧西林金葡菌和耐万古霉素金葡菌的活性，且MIC为12.5～100 g/L[17]。这些衍生物大多能发挥较良好的生理活性。由于醚类药理代谢所需时间较长，所以相关的报道相比于其他阿魏酸衍生物较少。

2 阿魏酸及其衍生物的生理活性研究

2.1 阿魏酸的生理活性研究

近年来，大量文献都探究了阿魏酸及其衍生物的特性、生理作用以及应用。还有实验发现表明，阿魏酸具有抗辐射、抗氧化、抗炎和抗癌等生理功能。

研究发现，阿魏酸有良好的抗辐射的生理功能。洪倩[18]探究了阿魏酸对辐射后人脐静脉内皮细胞、淋巴细胞以及小鼠的保护作用，检测了辐射10 Gy（gray，戈瑞，1 kg被辐照物质吸收1焦耳的能量）前后细胞内活性氧和谷胱甘肽的变化，通过Western blot、RT-PCR等分子生物学方法，在蛋白及基因水平观察了阿魏酸对辐射后各种抗氧化因子（如NADPH醌氧化还原酶及血红素加氧酶等）表达的影响。实验发现，阿魏酸有良好的抑制辐射诱导的细胞过氧化损伤的生理功效，提高抗氧化基因的表达，降低辐射引起机体活性氧的增多；阿魏酸能抑制辐射引起的粘附损伤，降低粘附分子的表达；阿魏酸可调节促红细胞生成素的生成，促进经照射小鼠伤势的恢复和细胞的生长，进而发挥良好的抗辐射作用。邵帅等[19]通过实验发现100 nmol/L～1 μmol/L浓度的阿魏酸可通过增多受10Gy辐照的HUVEC细胞Thbd蛋白的表达量以改善血液微环境，且可降低DNA复制时G2/M期的阻滞，促进HUVEC细胞的生长并增强其生命活力，进而起到抗辐射功效。

过量辐射以及各种强氧化刺激易导致细胞氧化和损伤，从而引发各种炎症。而阿魏酸有抑制炎症和抗病毒的生理功能[20-21]。吴建良等[22]实验发现阿魏酸能降低NO的浓度，且浓度越大降低效果越明显，有效抑制炎症因子白细胞介素IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α的表达，提前给予阿魏酸共同孵育使脂多糖引起的丝/苏氨酸蛋白激酶信号通路的磷酸化受到抑制。实验发现阿魏酸具有明显抑制生理炎症的作用。白换力[23]通过建立朊病毒感染模型，探究了姜黄素与阿魏酸对朊病毒复制变化的抑制作用及分子机理，发现阿魏酸在一定浓度时都能够明显抑制朊病毒与复制基因相关蛋白的表达。

炎症太严重易导致细胞基因发生癌变，产生癌症。而阿魏酸也有抗癌作用。汤浩等[24-25]通过比较阿魏酸作用前后HepG2细胞色素P450同工酶、细胞周期以及基因蛋白表达的变化，发现阿魏酸和异阿魏酸均能抑制HepG2细胞的增殖，能够抑制药物代谢酶mRNA的表达以及相关蛋白表达，表明阿魏酸有抗癌作用。袁卓等[26]探究了阿魏酸和绿原酸单独作用于血管平滑肌细胞对其黏附的作用及其分子机制，结果发现阿魏酸能促进血管平滑肌细胞彼此黏附，抑制癌细胞迁移，且通过抑制血管平滑肌细胞相关基因的表达达到该目的。

阿魏酸能分别从抗辐射抗氧化、抗炎和抗癌方面来行使生理功能，具有很好的生理保健作用，可广泛用于食品、化妆品、医药行业，发挥显著的生理功效，有良好的发展潜力。

2.2 阿魏酸衍生物的生理活性研究

通过阿魏酸合成可得到衍生物，在生理功能上与阿魏酸相比有很多相似之处。目前研究发现，阿魏酸衍生物也有显著的抗辐射、抗氧化和抗炎的活性。谭洪玲[27]通过探究阿魏酸系列衍生物（如阿魏酸、阿魏酸钠等）对8.5 Gy照射小鼠存活率的作用以挑选化合物，发现阿魏酸系列衍生物可以显著提高8.5 Gy照射小鼠存活率，延长小鼠存活时间，有良好的抗辐射作用。张延萍等[28]通过探究阿魏酸效应物对蘑菇酪氨酸酶单酚和双酚酶的作用，发现其在低浓度情况下仍可明显降低单酚酶的活力，延长酶反应的停留时间，有很强的抗氧化功效，减少黑色素的沉淀。刘春杰[29]用不同浓度的阿魏酸钠作用于小鼠单核-巨噬细胞RAW264.7细胞，测定肿瘤坏死因子TNF-α和白细胞介素IL-1β等各种相关炎症因子的分泌量变化。实验表明，阿魏酸钠可控制影响TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌量，同时能调控炎症介质NO和前列腺素PGE2的生成，发挥突出的抗炎功效。

还有研究发现，阿魏酸衍生物也有抗血小板凝集、保护细胞损伤和抗肿瘤[30]的生理功效。李家明等[31]以阿魏酸为反应物合成6种阿魏酸衍生物，探究其在体内活血化瘀的药效，发现它们能显著抑制二磷酸腺苷诱发的血小板凝集。王锦芝等[32]对小鼠的心肌细胞进行原代培养，通过测定超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、肌酸激酶（CK）及乳酸脱氢酶（LDH）的变化，观察不同阿魏酸衍生物对心肌细胞H/R损伤的保护作用。实验结果表明，与H/R比较，阿魏酸类似物均可明显减少心肌细胞H/R损伤所造成的MDA含量以及CK、LDH的渗出，并可增加SOD酶活力。

阿魏酸衍生物具有显著的抗辐射、抗氧化、抗炎、抗血小板凝集、保护细胞损伤和抗肿瘤等的生理活性，这使得它们在食品、化妆品、医药行业大放异彩，备受关注，有良好的发展前景。

3 阿魏酸及其衍生物的应用现状

3.1 食品行业应用现状

现今日本等发达国家已将阿魏酸正式作为食品添加剂，以提高食品品质；因其抗氧化和清除自由基功能很好，阿魏酸可用于运动食品中作为抗氧化剂和机能促进物质[33]。肖明[34]用DPPH法和Fe3+还原法等方法对阿魏酸及其酯类的抗氧化活性进行了测定，发现阿魏酸及其酯类在一定程度上能抑制脂质过氧化，可用于食用油的抗氧化。肖乃玉等[35]以胶原蛋白为成膜基材，加入阿魏酸制备出阿魏酸-胶原蛋白抗菌膜，用牛津杯法测得所得膜对大肠杆菌和葡萄球菌的抑菌圈直径为17～22 mm，表现出很强的抑菌效果。阿魏酸-胶原蛋白抗菌膜可用于腊肠保鲜中，有显著的抑菌作用。阿魏酸与维生素C共用协同增效，具有更显著的抗氧化活性[36]。

聚阿魏酸具有良好的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活力的生理活性，一般可用作保健食品以改善肺内皮感染与肺积等呼吸道疾病[37]。肖明[34]发现阿魏酸及其酯类均能有效地抗油脂氧化，且抗氧化功效强于阿魏酸，能有效解决食用油的抗氧化及其保藏的问题。

3.2 化妆品行业应用现状

阿魏酸能延缓衰老，改善皮肤细嫩度，使其细腻柔嫩、有光泽。阿魏酸在290～330 nm有助于隔绝紫外线；阿魏酸及其衍生物抗氧化很强，同时可抑制酪氨酸酶活性，从而发挥显著的延缓衰老和美白皮肤功能[38]。阿魏酸与维生素E反应可合成维生素E阿魏酸酯，因其有很强地抑制酪氨酸酶活性并抑制黑色素形成的活性，而被公众称为美容因子[39]。Suzana等[40]将一定量的α-生育酚阿魏酸酯溶于卵磷脂，结果发现它可以抑制黑色素的产生，可用以美白和改善面部色斑。Di Domenico等[41]用UVB照射人的黑素细胞，实验发现经阿魏酸乙酯处理过的黑色素细胞能够减小活性氧的产生，并能减少紫外线辐射造成的面部损伤，可作为防晒剂用于化妆品行业中。

3.3 医药行业应用现状

临床应用表明阿魏酸无显著的毒副作用。研究发现阿魏酸钠盐不仅能在一定程度上保护其他药物损伤的肝细胞，而且还能减轻部分药物毒害肾脏的程度。此外，阿魏酸还能明显降低人体血液浓度，减少血管内血脂的沉积，舒张血管[42]，促进血液循环以减少心脑血管疾病的几率；同时抑制皮肤黑色素的沉积，进而有助于皮肤的保养及抗衰老[43]，可作为活性物质用于保健品中。

阿魏酸盐和阿魏酸酯类含有酚羟基和苯烯结构，可清除自由基和拮抗内皮素功能[44]，使其能双重保护血管内皮功能，可应用于心血管疾病的治疗。周琴等[45]通过研究阿魏酸钠（SF）对局灶性脑缺血的影响，发现SF能促进脑缺血后神经功能的恢复和血管生成，减轻脑水肿和脑梗死，有利于脑血栓和脑梗死的治疗。表1为阿魏酸及其衍生物的应用现状归纳表。

表1 阿魏酸及其衍生物的应用现状Table 1 Application status of ferulic acid and its derivatives

4 展望

阿魏酸在植物中广泛存在，是阿魏、当归、川芎和木贼等中药中的主要有效成分，具有很重要的生理作用。阿魏酸及其衍生物的应用及作用机理有所相似，都能发挥抗氧化、抗辐射、抗癌以及抗菌的作用。当今研究阿魏酸及其衍生物的文献很多，然而这些研究都主要集中在对其药理作用及应用上，而较少涉及它们的药理作用机制。这些研究都只注重阿魏酸及其衍生物作用于细胞后各种炎症分子的含量变化，而较少深入到这些物质作用后细胞的基因表达及蛋白合成上，探究其作用的信号通路的研究寥寥无几[46]。深入阿魏酸及其衍生物作用机制，即研究细胞物质传递相关的信号通路上基因及蛋白表达变化，对阿魏酸及其衍生物在各行业的广泛应用以及推广普及，具有至关重要的意义，同时也将成为必然趋势。