替吉奥胶囊治疗晚期消化道肿瘤的临床效果及对VEGF和MMP-9的影响

蒋丽媛 安亚伟 赵彩霞 商 倩

消化道恶性肿瘤是临床中较为常见的肿瘤，其发病机理尚未明确，主要与生活习惯、遗传、环境等因素有关。多数患者被确诊时已处于中晚期阶段，失去了手术治疗的最佳时机，化疗等非手术治疗是其主要的治疗方法，但晚期患者身体状况差，联合化疗耐受情况欠佳，尤其是老年人，故寻找单药有效的治疗方法显得尤为重要[1-2]。有研究表明，替吉奥是一种新型的5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生化疗药物，已逐渐被应用于多种恶性肿瘤治疗中，且具有良好的临床疗效[3]。此外，血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是临床上常用的恶性肿瘤标志物，在消化道恶性肿瘤发生发展中发挥重要的作用，其水平可有效反映恶性肿瘤增殖、侵袭等能力[4-5]。对此，本研究探讨替吉奥胶囊在晚期消化道肿瘤治疗中的临床效果及对VEGF和MMP-9的影响，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月至2015年12月期间保定市第一医院收治的晚期消化道肿瘤患者99例。纳入标准：经病理组织学或细胞学确诊，为初治或复发转移(已停用化疗1月以上)的失去手术机会的、难以耐受两药联合的晚期患者，Kamofsky(KPS)评分≥60 分，预计生存期≥3 个月，血象、肝肾功能、血生化及心电图等无化疗禁忌，按照实体瘤RECIST标准至少有1个影像学可评价的客观肿瘤病灶；排除标准：早、中期患者，有精神病病史，有血液、免疫等严重性疾病，有本次治疗药物过敏史。本次研究已经我院伦理委员会审批且通过。99例患者中男性67例，女性32例；食管癌29例，胃癌32例，大肠癌38例；患者年龄59～78岁，平均(68.43±6.75)岁。所有患者资料均收集完整且来源真实可靠。

1.2 方法

所有患者均给予单药替吉奥胶囊口服治疗，体表面积≤1.25 m2给予 40 mg，>1.25～1.5 m2给予50 mg，>1.5 m2给予60 mg，2次/天，分别于早晚餐后给药，连服2周，停药1周。依据用药期间出现的不良反应配合止吐、升血象等对症治疗，化疗2周期后(简称化疗后)进行疗效评价。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价[6]疗效评价按照RECIST实体瘤客观指标评价标准分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(part response PR)，稳定(SD)及进展(progression disease，PD)。临床有效率=(CR+PR)×100%；临床获益率(%)=(CR+PR+SD)×100%。每2周期进行疗效评定，达到CR或PR病例4周后复查确认。计算中位无疾病进展时间(progress free survival，PFS)及中位生存期(median survival time，MST)。

1.3.2 不良反应标准[7]化疗不良反应按照WHO抗肿瘤药物急性和亚急性分度标准进行评价，分为0～Ⅳ级，0级为无不良反应，Ⅰ级为轻度反应，Ⅱ级为中度反应，Ⅲ～Ⅳ级为重度反应。

1.3.3 血清VEGF及MMP-9水平检测 化疗前后抽取空腹静脉血5 ml，常规分离血清后，通过酶联免疫吸附法进行VEGF及MMP-9定量测定。试剂盒均为深圳晶美生物公司提供，严格按照试剂盒操作说明书进行操作。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 疗效评价

全组99例患者均最少完成2周期化疗。CR(完全缓解)0例，PR(部分缓解)38例，SD(病情稳定)34例，PD(病情进展)27例，临床总缓解率38.3%，临床获益率72.7%。

2.2 不良反应

主要的不良反应表现为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反应及手足综合征。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少、血红蛋白减低及血小板下降，Ⅲ、Ⅳ度不良反应的发生率为13.1%，其中10例Ⅲ度血红蛋白减少、18例Ⅲ度粒细胞减少，1例Ⅳ度粒细胞减少，8例Ⅲ度血小板减少。消化道反应主要表现为恶心、呕吐及口腔黏膜炎。无因药物不良反应而导致患者死亡的病例。见表1。

表1 替吉奥治疗晚期消化道肿瘤的不良反应 (例，%)

2.3 化疗前后外周血中VEGF及MMP-9表达水平

化疗后，晚期消化道肿瘤患者的VEGF及MMP-9的表达均显著降低，与化疗前比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 化疗前后VEGF及MMP-9表达的比较

2.4 不同化疗疗效患者血清中VEGF及MMP-9的表达

晚期消化道肿瘤化疗疗效越显著，化疗后血清中VEGF及MMP-9的表达越低。反之，化疗后病情进展者，两者表达水平增高。PR、SD、PD患者的VEGF、MMP-9表达差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3、图1。

表3 不同化疗疗效患者血清中VEGF及MMP-9表达的比较

图1 不同化疗疗效患者血清中VEGF及MMP-9表达变化

3 讨论

近年来，我国消化道肿瘤的发病率和死亡率持续上升，位居恶性肿瘤发病率和死亡率的前列，由于其早期症状主要为腹胀、嗳气、反酸等，与消化道良性病变相似，不易被发现，多数患者被确诊时已为晚期或虽经积极治疗后再次出现复发转移，联合化疗耐受情况欠佳，尤其是老年人，故寻找单药有效的治疗方法显得尤为重要[8]。

有研究表明，治疗消化道恶性肿瘤的基础化疗药物为5-FU，而替吉奥是替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奥替拉西钾(OXO)以1∶0.4∶1的摩尔比组成的氟尿嘧啶类的口服化疗药物，活性成分中替加氟，较其前体药物5-FU口服生物利用度好；吉美嘧啶选择性地抑制5-FU的分解代谢，维持肿瘤组织中5-FU磷酸化代谢产物高浓度长时间的存在，具有与5-FU持续静脉滴注类似的疗效；奥替拉西钾可抑制5-FU在胃肠道的磷酸化，有利于降低消化道毒性；且其在日本已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线化疗药物，因此，提示其治疗具有良好的耐受性和有效性[9]。此外，VEGF是目前临床上热点研究的细胞因子，具有强烈的促进血管新生作用，其高水平可促使肿瘤血管新生，为肿瘤的生长提供营养，并为其发生浸润、转移提供途径；MMP-9则是MMP家族中的一员，也是新近的研究热点细胞因子，具有降解细胞外基质和基膜的作用，其高水平可促使肿瘤细胞外基质和基膜降解，导致其可更易侵袭至正常组织，甚至穿透血管、淋巴管转移到其他脏器，导致肿瘤转移；因此二者水平变化可有效反映肿瘤的增殖、侵袭等能力[10-11]。

对此，本研究通过给予患者替吉奥胶囊治疗，发现99例患者化疗后临床总缓解率38.3%，临床获益率72.7%，化疗后外周血中VEGF及MMP-9水平明显下降，晚期消化道肿瘤化疗疗效越显著，化疗后血清中VEGF及MMP-9水平越低，化疗后病情进展者，两者表达水平增高，表明晚期消化道肿瘤患者血清中VEGF及MMP-9水平与其病情及疗效有关，此结果与赵志杰等[12-13]研究基本相同。替吉奥单药化疗疗效确切，可有效降低血清中VEGF及MMP-9水平；这可能是由于替吉奥胶囊成分中替加氟可有效在患者体内转化为5-Fu，并通过吉美嘧啶选择性地抑制5-FU的分解代谢，有助于长时间维持患者血浆中和肿瘤组织中的5-Fu有效深度，使5-FU可有效对消化道恶性肿瘤细胞中胸腺嘧啶核苷酸合成酶产生抑制作用，进而可有效抑制肿瘤细胞的DNA合成，有利于抑制肿瘤的增殖、侵袭等生物学行为，使其刺激和合成VEGF及MMP-9等因子的能力下降[14]，最终达到治疗的作用；且治疗有效者，可能是由于其上述药理药效作用越显著，其对肿瘤的凋亡作用也越强，使其刺激和合成VEGF及MMP-9等因子的能力下降也越显著，故治疗后检测血清中二者的表达有助于判断预后、指导化疗。同时，研究发现患者的不良反应主要集中在Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制、消化道反应、肝功能异常及手足综合征，给予对症处理后可缓解，与吴爽等[15]的研究结果相似，表明其治疗对患者具有良好的耐受性，这可能是由于替吉奥胶囊成分中奥替拉西钾可抑制5-FU在胃肠道的磷酸化而降低消化道毒性，有利于减少化疗药物对消化道正常细胞的毒性作用，从而使患者不良反应少且轻。

综上所述，单药替吉奥胶囊可作为耐受情况较差的晚期消化道肿瘤患者的安全有效的治疗方案，且血清VEGF、MMP-9水平与替吉奥化疗疗效相关，疗效越显著二者表达越低，反之则表达越高，检测血清中二者的表达有助于判断预后、指导化疗。