高级别脑胶质瘤术后低分割同期推量调强放疗的初步研究

钟良志 陈露 李光辉

(陆军军医大学第二附属医院/全军肿瘤诊治研究所，重庆 400037)

胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，WHO分类分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤(high grade glioma, HGG)。目前，HGG的规范/标准治疗方案为以手术为主，辅以放疗、化疗等综合治疗[1]；术后放疗可杀灭及抑制残余肿瘤细胞，延长患者复发时间及生存期，分割外放疗是HGG的标准疗法，随着精确放疗技术的不断发展与进步，创造了术后放疗新的临床认识，也成为了目前放疗技术的主流，人们在HGG的精确放疗也做了大量的探索，但疗效仍维持在较低水平[2-3]；胶质瘤具有原位复发的特点，距原发灶2 cm的范围之内是高复发风险区域，如何优化局部放疗方案以提高放疗疗效是目前研究的热点也是难点，近年来，关于HGG术后行同期推量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy, SIB- IMRT)的文献报道显示：SIB-IMRT技术在尽可能保护周围正常组织的同时可进一步提高肿瘤剂量，显示出明显的生存优势，甚至正在改变高级别脑胶质瘤患者的复发模式[4]。本文作者在高级别脑胶质瘤术后放疗采用低分割同期推量调强放疗技术(low-fractionated simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy, Lf-SIB-IMRT)做了一定的探索，并对疗效及其预后相关因素进行分析，现将结果报道如下。

对象与方法

一、一般资料

自2013年8月至2016年3月，我科共治疗37例经手术后病理检查及免疫组化证实的高级别脑胶质细胞瘤(WHO Ⅲ级/Ⅳ级)[5]患者，其中Ⅲ级18例，Ⅳ级19例，男27例，女10例，中位年龄46岁(范围：21～68岁)；其中8例患者手术为部分切除，29例患者手术为全部切除，所有患者KPS评分>70分。所有患者术后放疗均采用低分割同期推量调强放疗技术。留取患者术前及术后72 h内头颅MRI(平扫加增强)影像学资料(刻录光盘，靶区勾画融合定位CT参考使用)。其中有29例患者接受了同步替莫唑胺(TMZ)化疗，22例接受了辅助替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化疗。

二、计划设计

1.体位固定及CT扫描：患者于手术后2～6 w内行CT模拟定位，体位固定采用平仰卧双手自然平放与身体平行，个体化U型热塑面膜头架固定制作头部固定面罩，待热塑面膜完全冷却后，行带面膜的头部螺旋CT扫描(西门子Biograph 16排螺旋CT，层厚3 mm连续扫描，平扫加增强(对增强禁忌证者予平扫)，范围：头顶头皮上2 cm至C2椎体下缘) ，图像数据经内部网络转导至Varian Eclipse 8.6逆向调强放射治疗计划系统工作站进行图像重建。

2.靶区定义及勾画[6]：将患者术前及术后头颅MRI与定位CT图像按脑组织进行融合，于平扫CT图像上参考其他影像学资料进行逐层靶区勾画，靶区定义采用本研究制定方法进行勾画，靶区定义如下：GTV(gross tumor volume)：增强MRI显示的强化区域(需包括术后瘤区残腔)及T2 Flair显示的高信号区域；CTV1(clinical target volume 1)：首先由GTV外扩1 cm获得，并在此基础上根据正常组织结构做适当修改，应考虑将原瘤床区全部包括在内；CTV2(clinical target volume 2)：由GTV外扩2.5～3.0 cm获得，并在此基础上做适当修改，尽可能避开脑干、海马、皮肤等重要器官；PTV(plan target volume)：包括PGTV(PTV-G)、PCTV1(PTV-C1)、PCTV2(PTV-C2)，分别由以上靶区外扩3 mm获得，并在此基础上做适当修改，避开脑干、海马、皮肤等重要器官。

3.计划设计及治疗：计划设计采用Varian Eclipse 8.6逆向调强放射治疗计划系统制定动态调强放射治疗计划，剂量给定：PGTV 64 Gy，PCTV 160 Gy，PCTV 254 Gy，共分27次完成，1次/d，5次/w，6 w内完成治疗，单次剂量分别为：2.37 Gy、2.22 Gy、2.00 Gy。计划满足以下条件者视为合格：各靶区≥95%等剂量曲线包绕，且≥110% 处方剂量的体积<10%，靶区外正常组织最大接受剂量<110%处方剂量，<95%处方剂量的体积<5%，脑干Dmax<54 Gy，晶体Dmax<5 Gy，海马剂量限制参考：健侧海马Dmax<12 Gy，根据具体情况可酌情放宽至20～24 Gy，患侧海马Dmax<24 Gy、Dmean<12 Gy。计划由Varian Trilogy直线加速器(6MV-X线)执行，首次治疗前均行CBCT(cone beam computerized tomography)验证，位置校正后且误差在可接受范围内方可实施治疗，而后每周一次CBCT验证，保证治疗靶区位置精确性。同步替莫唑胺[TMZ，Orion Corporation(芬兰)(S-P Labo N.V.分装)]化疗方案[7]：75 mg/m2/qd·42 d；辅助化疗方案：同步放化疗后4 w开始行6周期替莫唑胺单药辅助化疗，起始剂量为150 mg/m2/qd·5 d，然后停药23 d，28 d为一周期，从第2周期开始，根据前一周期不良反应，剂量可增至200 mg/m2/qd·5 d或减至100 mg/m2/qd·5 d。放/化疗期间根据患者反应情况行对症(脱水、止吐等)治疗[8-9]。

三、疗效评价及不良反应观察

患者按放疗结束后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、以后视情况每3个月复查一次头颅MRI(平扫加增强)检查，评价治疗效果，若增强MRI提示原瘤床区或治疗区域以外出现异常强化灶，并结合临床及其他影像学资料[PWI(perfusion-weighted imaging)、MRS(MR spectroscopic imaging)等]排除假性进展，或者经手术病理证实为肿瘤复发，则定义为肿瘤复发，影像学评价参照RANO标准[10]。 不良反应观察包括血常规、肝肾功、胃肠道反应等。

四、统计学分析

所有数据均采用SPSS 22.0软件进行分析，Kaplan-Meier法评价无疾病进展生存率、总生存率；Kaplan-Meier (log-rank) 进行单因素分析，COX回归进行多因素分析。分析因素包括性别、年龄、病理分级、手术方式、是否化疗及辅助化疗周期等，P值小于0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗疗效及结果分析

随访截至2016年12月，中位随访时间为20个月(范围：5～40个月)。研究中有10例患者死亡，1年、2年、3年总生存率分别为81.1%、77.4%、62.1%(见图1)；14例患者复发，1年、2年、3年无疾病进展生存率分别为71.0%、64.5%、38.7%(见图2)。

全组患者行单因素分析，结果提示：年龄、病理分级、是否同步替莫唑胺与OS相关(P值分别为：0.021、0.004、0.022，见表1)。

全组患者行多因素分析，结果提示：是否同步替莫唑胺、病理分级与OS相关(见表2)。

二、Ⅲ/Ⅳ级分组比较结果

19例Ⅳ级胶质瘤患者中有9例死亡，1年、2年和3年总生存率分别为63.2%、56.1%、42.1%，18例Ⅲ级胶质瘤患者中因只有1例死亡，无法计算总生存率(图3)；共计有5例Ⅲ级胶质瘤患者复发，1年、2年无疾病进展生存率分别为83.3%、64.5%，9例Ⅳ级胶质瘤患者复发，1年、2年和3年无疾病进展生存率分别为57.4%、50.2%、25.1%(图4)。

表1 全组患者PFS及OS单因素分析结果 [n(%)]

Tab 1 PFS and OS single factor analysis results of all the patients [n(%)]

FactorPatients (n=37)PFS (P)OS (P) Sex Male27(73.0)0.8620.923 Female10(27.0) Age <5527(73.0)0.1070.021 ≥5510(27.0) Pathology grade Ⅲ18(48.6)0.1010.004 Ⅳ19(51.4) Type of resection Complete resection29(78.4)0.5680.068 Partial resection8(21.6) Concurrent TMZ Yes29(78.4)0.3260.022 No8(21.6) Adjuvant TMZ Yes22(59.5)0.9340.082 No15(40.5)

表2 全组患者OS多因素分析(COX回归模型)

Tab 2 All overall survival in patients with multiple factor analysis (COX regression model)

FactorBWaldSig.Exp (B)95%CI for Exp(B)LowerUpper Concurrent TMZ-1.9697.6850.0060.1400.0350.562 Pathology grade-2.9306.8170.0090.0530.0060.482

图1 患者总生存率曲线

Fig 1 Overall survival curves of patients

图2 患者无疾病进展生存率曲线

Fig 2 Progression-free survival curves of patients

图3 Ⅲ/Ⅳ级总生存率比较

Fig 3 Comparison of OS of Grade Ⅲ/Ⅳ gliomas

图4 Ⅲ/Ⅳ级无进展生存率比较

Fig 4 Comparison of PFS of Grade Ⅲ/Ⅳ gliomas

三、不良反应

急性不良反应参照放射肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)和欧洲癌症研究治疗中心(European Organization for Research and Treatment of Cance, EORTC)的放射治疗毒性标准进行评价[11]。颅内压增高(如头昏、头痛等)、消化道反应(如恶心、呕吐及食欲减退等)及骨髓抑制是同步放化疗期间最为常见的急性不良反应，且多为1～2级(13/37, 35%)，3级以上较少发生(2/37, 0.05%)，本研究中未发生4级以上急性不良反应，以上不良反应经积极对症处理后症状均可缓解，全组患者均按时完成计划放疗。

随访期间，有1例患者(右侧颞叶，Ⅲ级)在第4次复查头颅MRI(平扫加增强，放疗后第9个月，患者出现左侧上肢麻木伴偶发轻度头昏头痛症状)时出现右侧颞顶叶、侧脑室旁区片状长T1长T2、T2flair高信号影伴不规则、线状强化及周围水肿；复查波谱分析(MRS)提示：右侧颞叶侧脑室旁病灶区LL峰较左侧颞叶正常脑实质区明显升高，病灶区Ch(choline)、Cr(creatinine)、NAA(naphthalene acetic acid)峰均较左侧正常脑实质区降低，右侧Ch/Cr、Ch/NAA、Cr/NAA值较左侧大，右侧NAA/Ch、NAA/Cr值较左侧小，右侧颞叶侧脑室旁病灶区Ch峰较Cr、NAA峰高；经组织多学科讨论(multi-disciplinary team, MDT[12]：主要包括神经外科、放射科、肿瘤放疗科、病理科等专家团队)后考虑局部复发伴放射性坏死，予积极对症支持治疗，目前仍在进一步观察随访治疗中。

至截稿时间暂未发现其他患者发生后期放射性脑坏死。

讨 论

脑胶质瘤是中枢神经系统原发恶性肿瘤中最为常见的瘤种，确切病因、诱发因素等目前仍不清楚[13]。手术联合放疗和(或)化疗是目前高级别胶质瘤(high grade glioma, HGG, WHO Ⅲ级/Ⅳ级)的标准治疗方案。局部复发是高级别脑胶质瘤治疗失败的主要原因，颅外转移发生率仅0.4%～0.5%[14]，如何优化局部治疗方案(包括手术及放疗等)是目前研究的重点也是难点之一。

术后辅助放/化疗可明显提高高级别脑胶质瘤患者的生存时间，降低复发风险，但总体治疗疗效仍处在较低水平。随着放疗技术的不断进步，IMRT/IGRT技术越来越多的运用于脑胶质瘤术后的辅助放疗中，既往国内外研究报告[2,15]提示：IMRT组的总生存率和无进展生存率均高于普通放疗组。李健等[16]采用SIB-IMRT技术(处方剂量设置为GTV 60 Gy/25次、CTV 50 Gy/25次、PTV 45 Gy/25次)治疗26例恶性脑胶质瘤术后患者的研究结果显示：1、2年生存率为61.5%和15.4%，1、2年无疾病进展生存率为15.3%和8.1%，薛强[17]采用相同处方剂量方案(未设置PTV)治疗94例高级别脑胶质瘤术后患者，结果为：1年、2年和3年总生存率分别为81.1%、57.1%和30.7%，1年、2年和3年无疾病进展生存率分别为65.3%、40.0%、11.8%，国外Iuchi等[15]的类似研究结果1、2年生存率分别为71.4%和53.6%。本研究采用低分割同期推量调强放疗技术，结果显示患者1年、2年和3年总生存率达到81.1%、77.4%、62.1%，1年、2年和3年无疾病进展生存率达到71.0%、64.5%、38.7%，结果明显好于以上研究，反应出本研究剂量方案具有的优势及可行性，但不排除以下因素对结果产生的协同影响：①本研究全组患者采用统一的处方剂量设置，方案统一；②本研究组患者中行同步放化疗例数较多(29/37)，单因素分析显示，同步替莫唑胺化疗与OS相关(P=0.022)；③本研究组患者中手术全切比例较高(78.4%, 29/37)，术后放疗肿瘤负荷小；④样本量不足可能导致的统计学偏倚。

全组患者单因素分析显示，年龄、病理分级、是否同步替莫唑胺与OS相关(P值分别为：0.021、0.004、0.022)，多因素分析提示，是否同步替莫唑胺、病理分级与OS相关，结果与国内外相关报道结果相似[4,6,13]，但本研究结果未显示出手术方式(切除程度)与预后相关(P=0.068)，分析原因可能为：①全组患者手术全切与未全切患者比例相差较大(29 ∶8)，可能导致统计学差异不明显(P=0.068)；②样本量不足导致的统计学偏倚。Ⅲ/Ⅳ级分组比较结果显示，Ⅲ级患者预后(PFS及OS)明显好于Ⅳ级患者，这与肿瘤本身的生物学特性相符，本研究采用统一放疗剂量，对于Ⅳ级患者来说，进一步提高局部放疗剂量或者改变分割模式能否提高患者的疗效，尚需相关研究进一步证实。

不良反应方面，全组患者无4级以上急性不良反应，多为1～2级，经对症处理均可缓解，随访期间只有1例出现局部复发伴放射性坏死，暂未发现有发生后期放射性脑坏死患者。

综上所述，低分割同期推量调强放疗技术治疗高级别脑胶质瘤能够获得理想的近期临床疗效，且不良反应耐受度好，是一种有效的治疗方式；患者年龄、病理分级、是否同步替莫唑胺化疗是重要的预后因素。条件所限，本研究组患者MGMT(methylguanine methyl transferase)基因启动子甲基化及IDH1/IDH2(isocitrate dehydrogenase 1/2)基因突变状态等情况不明，尚需进一步纳入研究[1,4,18-19]；与其他放疗技术相比的有效性仍须大宗的随机双盲临床试验来证实；对于复发患者的后续治疗，建议开展MDT或参加临床试验[12,20]。