重复经颅磁刺激治疗抑郁症负性认知及情绪的疗效观察

张国富 诸春明 王军

目前抑郁症治疗以药物为主，研究表明，有相当数量的患者药物治疗效果并不理想[1]，因此非药物治疗手段受到越来越多的关注。非药物治疗除了心理治疗外，还包括无抽搐电休克（modified electric convulsive therapy，MECT）及重复经颅磁刺激 （repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）等物理治疗，其中rTMS的临床应用越来越广泛[2]。不良的认知模式可能是导致抑郁症发生发展的重要影响因素[3]。研究表明，负性认知尤其是负性自动思维，不仅与抑郁的发生有关，还会对抑郁症患者的执行功能以及抗抑郁药物的疗效造成不良影响[4-5]。既往已有不少研究发现rTMS可以改善抑郁症患者的认知功能[6-7]，但主要局限于记忆、执行、计算和理解判断等狭义的认知功能。rTMS对抑郁症患者负性自动思维的影响如何，目前少有研究报道。本研究观察氟西汀联合rTMS治疗抑郁症的效果，及其对患者负性自动思维的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象招募2016年1月至2016年12月在无锡市精神卫生中心住院或门诊就诊的抑郁症患者进行研究。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）抑郁症的诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表24项版本（Hamilton rating scale for depression，HAMD-24）评分＞20 分；③首次发病未用药或者复发已停药1个月以上；④18～45周岁，受教育年限不低于9年；⑤能配合接受rTMS治疗。排除标准：①入组前1个月内接受过系统的心理治疗、MECT或者rTMS治疗者；②既往存在躁狂或者轻躁狂表现者；③有癫痫或者颅脑外伤史者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤精神活性物质依赖或者滥用者。

本研究经南京医科大学附属无锡市精神卫生中心伦理委员会批准。所有被试入组前均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床治疗 入组患者采用随机数字表的方式，分为研究组和对照组。两组均治疗6周。对照组采用氟西汀（美国礼来公司生产）单药治疗，剂量范围10～20 mg/d。研究组在氟西汀的基础上联合rTMS治疗。使用丹麦MagVenture公司生产的MagPro X100磁刺激治疗仪，刺激部位为左背外侧前额叶（DLPFC），刺激频率为10 Hz，刺激强度在起始阶段采用运动阈值的80%，之后根据患者的耐受性逐步提高，最高不超过运动阈值的110%，共50序列，每个序列50个刺激，中间间隔15 s，一天治疗一次，持续时间20 min，每周治疗5次。

1.2.2 临床评估 分别在基线水平和治疗第2、第4、第6周末进行临床评估。①应用HAMD-24[8]评估被试的抑郁症状。HAMD由汉密尔顿在1960年编制，共包括认知障碍、焦虑/躯体化、体重、睡眠、昼夜变化、抑制、绝望感等因子，采用0～4分5级评分，总分越高代表抑郁程度越严重。根据HAMD减分率评价治疗效果，HAMD减分率=（基线评分-治疗6周末评分）/基线评分×100%。②应用自动思维问卷 （automatic thoughts questionnaire，ATQ）评价被试与抑郁相关的负性自动思维出现频率[9]。ATQ由HOLLON等在1980年编制，共30个条目，每条目采用1～5分5级评分，分数越高，说明负性自动思维出现的频率越高、负性认知越严重。国内曹日芳等[10]研究表明ATQ在中国人群中具有良好的信效度，其中Cronbach’s α系数为0.95，重测信度相关系数为0.82。上述评估均由两名经过培训的高年资精神科医师完成，HAMD-24评估者间一致性组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）为 0.81，ATQ 的 ICC 为 0.85。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0进行统计分析。两组间被试的年龄、受教育年限等采用独立样本t检验进行比较，病程不符合正态分布，采用Mann-Whitney U检验，性别构成、婚姻状况等比较采用χ2检验。两组HAMD-24及ATQ评分采用重复测量方差分析，若不满足球性检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正；当交互作用有统计学意义时进一步行简单效应分析，当交互作用无统计学意义而主效应有统计学意义时，采用配对样本t检验进行组内各时间点之间的比较，并用Bonferroni法校正检验水准。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组一般情况共招募抑郁症患者67例，研究组32例，对照组35例。至研究结束时，研究组脱落2例（1例因接受rTMS后头痛而拒绝继续治疗，1例提前出院），对照组脱落5例（2例因恶心副反应不能耐受而换药，2例提前出院，1例因病情加重改为MECT治疗），最终纳入分析60例，两组各30例。研究组年龄（34.97±12.36）岁；男性10例，女性20例；已婚16例，未婚9例，离异5例；受教育年限（8.93±2.43）年；病程（3.47±2.43）年。对照组年龄（34.43±10.99）岁；男性 13例，女性 17例；已婚18例，未婚6例，离异6例；受教育年限（9.20±2.36）年；病程（2.67±1.37）年。 两组的年龄（t=0.177,P=0.860）、性别构成（χ2=0.635，P=0.426）、婚姻分布 （χ2=0.809，P=0.667）、 受教育年限（t=-0.431,P=0.668）及病程（Z=0.668，P=0.492）差异均无统计学意义。

2.2 两组治疗前后HAMD-24评分两组在治疗前和治疗 2周、4周、6周末 HAMD-24评分如表1所示。重复测量方差分析显示，组别×时间的交互作用无统计学意义（F=0.455，P=0.586）；组别主效应有统计学意义 （F=11.754，P=0.001），研究组评分低于对照组；时间主效应有统计学意义（F=787.600，P＜0.001），两两比较，各评估时间点之间差异均有统计学意义（均P＜0.001），表现为 HAMD-24评分逐渐降低 （图1a）。研究组HAMD减分率高于对照组 （77.1%±6.8%vs.72.4%±9.7%），差异有统计学意义 （t=2.152,P=0.036）。

2.3 两组治疗前后ATQ评分两组在治疗前和治疗2周、4周、6周末ATQ评分如表2所示。重复测量方差分析显示，组别×时间的交互作用有统计学意义（F=6.512，P=0.004），简单效应分析显示，治疗后各时间点两组ATQ评分降低均有统计学意义（均P＜0.001），治疗前两组评分差异无统计学意义（P=0.789），治疗 2 周末（P=0.039）、治疗 4 周末（P=0.003）、治疗 6 周末（P=0.006）研究组评分均低于对照组（图1b）。

表1 两组治疗前后HAMD-24评分

表2 两组治疗前后ATQ评分

图1 两组HAMD-24（a）及ATQ（b）评分随时间变化情况

3 讨论

本研究以抑郁症患者为对象，发现与单用氟西汀治疗组相比，联合使用rTMS治疗者的HAMD减分率更大，而且从第2周末开始，研究组ATQ评分就已显著低于对照组。以上结果表明联合使用rTMS不仅可以更好地改善抑郁症患者的抑郁情绪，更有利于改善患者的负性认知。

抑郁症至今病因未明，目前常用的抗抑郁剂主要基于单胺类假说，对部分患者疗效欠佳，因此以rTMS为代表的物理学治疗手段越来越受到重视。rTMS利用线圈中的脉冲电流产生磁场，其电磁脉冲可以到达颅内的特定部位，产生感应电流通过神经元的网络连接，调节大脑皮质及皮质下功能，从而起到改变神经系统兴奋性、调节患者情绪的作用[2,11-12]。有研究显示，抑郁症患者脑白质功能网络异常，存在神经元功能损害，而rTMS能修复受损的神经元，改善脑白质功能，从而起到改善患者情绪的作用[13]。

抑郁症病因复杂，除了生物学因素以外，心理学因素尤其是个体认知图式，也在抑郁的发生发展中起重要作用[14-15]。负性自动思维与显性的主流思维共存，它自发产生，不需要反省与思考，通常是直接以词语或形象在脑中出现，稍纵即逝[16]。有研究认为，自动思维是个体在应激环境下，自动呈现的个体意识，这种意识通常是个体对自我负性认知评价的反映，其本质也是个体功能失调性认知图式，属于内隐认知的范畴[17]。也有研究认为，自动思维会影响抑郁症患者的思维和行为，从而影响患者症状的发展与转归，其已作为评价抑郁程度的重要指标，越来越多研究者将其纳入抑郁症的研究范围[18]。有研究表明，在面对负性刺激时，抑郁症患者杏仁核与前额叶之间的功能连接降低，而且这种变化存在于尚未达到抑郁症临床诊断标准的抑郁认知易感个体中[19]，这进一步说明了负性认知与抑郁的密切关系。本研究显示，研究组经过6周的rTMS治疗后，其负性自动思维的评分显著降低，且降低幅度明显大于对照组，可以认为这一差异主要归功于rTMS。目前鲜有关于rTMS对抑郁症患者负性认知影响情况的报道，更无相关机制研究，因此rTMS改善患者负性自动思维是源于其对抑郁情绪的改善，还是其对患者整体认知功能的影响，尚不得而知。有研究发现，前额叶大脑皮质损害可能是抑郁症患者症状的病理基础[20]，而rTMS能通过增加前扣带回皮质的血流灌注、改善抑郁症患者左前额叶皮质血流供应，而改善患者的认知功能[7]。这也许是rTMS改善抑郁症患者负性自动思维的重要生物学机制，但尚待后续研究进一步阐明。

本研究存在一些不足之处。首先，对照组单用抗抑郁剂治疗，而并未采用伪rTMS治疗，因此不能排除安慰剂效应对研究结果的影响；其次，本研究未将患者人格特征、复发次数、既往治疗情况等因素纳入分析，不能排除上述因素的潜在差异对患者负性认知功能改善程度的影响；最后，本研究未随访观察停止rTMS后两组被试负性自动思维的变化情况，即不能说明rTMS对抑郁症患者负性认知改善效果的持久性。针对以上不足进行设计更为完善的研究，可以作为后续研究的方向。

总之，本研究发现在氟西汀治疗的基础上，联合rTMS不仅有利于改善患者的抑郁症状，而且有利于改善患者的负性自动思维，鉴于后者对抑郁发生、发展及预后具有重要影响，本研究结果值得更多设计合理的大样本研究来加以验证。