儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎临床分析

曾向东 胡文广 刘平 邓佳 徐洋

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是由抗 NMDAR抗体介导的一种免疫性脑炎。临床上主要以精神行为异常、惊厥发作起病，多数患者伴有认知功能减退，并逐渐出现意识障碍、不自主运动、言语障碍、自主神经功能异常等症状[1]。国外一项多中心研究发现，在免疫介导的中枢神经系统炎症中抗NMDAR脑炎排第2位，仅次于急性播散性脑脊髓炎[2]。而我国儿童抗NMDAR脑炎大样本病例报道相对较少。现将我院收治的21例抗NMDAR脑炎患儿临床资料、实验室检查、治疗及随访结果进行总结，以期提高对本病的诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集成都市妇女儿童医院神经科病房2015年1月至2017年4月收治确诊的21例抗NMDAR脑炎患儿作为研究对象。纳入标准：①符合GRAUS等[3]关于抗NMDAR脑炎诊断标准；②年龄≤18岁。排除标准：患儿合并神经系统基础疾病。本研究于门诊随访时征得患儿监护人同意，并由患儿监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断标准 根据2016年GRAUS等[3]提出的诊断标准，确诊抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：（1）存在下列6项主要症状中的1项或者多项 （①精神行为异常或者认知障碍，②言语障碍，③癫痫发作，④运动障碍/不自主运动，⑤意识水平下降，⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气）；（2）抗 NMDAR 抗体阳性；（3）合理地排除其他病因。本组患儿均于我院儿童神经科住院期间按上述标准确诊。

1.2.2 资料收集 通过查阅病历对患儿临床表现、辅助检查结果、治疗方案等资料进行回顾性分析。并使用修订的美国国立卫生研究院卒中量表（Na-tional Institute of Health stroke scale ，NIHSS）评估患儿病程中病情最严重时神经功能缺损情况。根据 NIHSS 评分结果，1～4 分、5～15 分、＞15 分分别为轻、中、重度神经功能缺损[4]，分组比较患儿临床资料。

1.2.3 随访 随访时间截至2018年5月，18例患儿于门诊定期随访，3例失访。应用改良Rankin评分（modified Rankin scale，mRS）评估上述 18 例患儿神经功能恢复情况。根据mRS评分结果，0分、1～2分、≥3分分别为完全恢复组、部分恢复组及预后不佳组[4]，分组比较其临床资料。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0进行统计学分析。患儿年龄、脑脊液细胞数、脑脊液抗NMDAR抗体滴度、免疫治疗的时机、随访时间等资料用±s表示，组间比较采用独立样本t检验。性别、主要临床症状的出现情况等计数资料用构成比描述，组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学资料与临床特征21例患儿中男12例，女9例；年龄（7.5±2.1）岁。15例有前驱症状，主要为发热、咳嗽、流涕等非特异症状；首发症状主要为精神行为异常（11例）和惊厥发作（10例）。其他主要临床症状见表1。

表1 21例抗NMDAR脑炎患儿临床症状

2.2 NIHSS评估12例患儿病程中出现轻度神经功能缺损（NIHSS为1～4分），9例出现中度神经功能缺损（NIHSS为5～15分），无重度神经功能缺损者（NIHSS＞15分）。轻症组及中症组比较，年龄（t=4.29，P＜0.01）、病程高峰期时脑脊液白细胞数 （CSF-WBC）（t=2.61，P＜0.01）、 脑脊液抗NMDAR 抗体滴度（CSF-NMDAR-IgG）（t=11.59，P＜0.01）差异有统计学意义，性别及各临床症状差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 症状不同程度抗NMDAR脑炎患儿病程高峰期时临床资料

2.3 辅助检查

2.3.1 脑脊液 21例患儿均行脑脊液检测。其中12例白细胞升高，均以淋巴细胞升高为主，2周后复查均正常。脑脊液生化检测均正常。21例脑脊液抗NMDAR抗体检测均为阳性。5例患儿因经济原因未行血清抗NMDAR抗体检测，余16例患儿行血清抗NMDAR抗体检测，其中14例（14/16）该抗体为阳性。

2.3.2 脑电图21例患儿均行6 h视频脑电图检查，其中5例正常；其余16例（16/21）患儿均有异常，主要为背景局灶性或弥漫性慢波，其中有3例伴有癫痫样放电。在18例随访患儿中（失访3例）仅1例患儿仍遗留背景局灶性慢波，无遗留痫样放电。

2.3.3 头颅MRI 21例患儿均行头颅MRI检查，其中20例未见异常，余1例发现左侧颞极—蛛网膜下腔囊肿，为非特异性异常。

2.3.4 其他 血清肿瘤标志物、血常规、肝肾功能、电解质、炎性指标（红细胞沉降率、C-反应蛋白）、免疫相关检查 （IgG、C3、C4等）和代谢相关检查（血乳酸、血同型半胱氨酸等）、胸腹CT、睾丸及卵巢B超等均正常。

2.4 治疗21例患儿均给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗（1 g/（kg·d）×2 d），IVIG 之后给予甲基泼尼松龙冲击 2～4 个疗程（甲强龙静滴 20 mg/（kg·d）×3 d 后改口服强的松 1.5～2.0 mg/（kg·d）×4 d，此为1个疗程）[5]。冲击结束后，口服强的松1.5～2.0 mg/（kg·d）4～6 周后逐渐减量， 总疗程 3～6个月。

2.5 随访

2.5.1 临床表现 截至2018年5月，21例患儿中有3例患儿失访，余18例患儿均于门诊定期随访中，随访时间8～36个月。其中惊厥发作、意识障碍、自主神经症状均完全恢复，见表3。

表3 随访18例抗NMDAR脑炎患儿临床症状恢复情况

2.5.2 mRS评估 11例患儿完全康复 （mRS=0分），余 7例（38.9%）部分康复即好转（mRS≤2分），无恢复不佳者（mRS≥3分）。康复组与好转组比较，免疫治疗时机（t=-2.68，P=0.02）及随访时间（t=2.26，P=0.04）差异有统计学意义，性别、年龄、各临床症状及脑脊液差异无统计学意义 （P＞0.05）。见表4。

表4 神经功能恢复不同程度抗NMDAR脑炎患儿随访资料

3 讨论

抗NMDAR脑炎是一种免疫介导的中枢神经系统疾病。NMDAR位于突触后膜表面，是兴奋性氨基酸受体，其广泛表达于颞叶、边缘叶、下丘脑、脑干等部位，抗体与受体结合，抑制神经元膜上NMDAR的定位聚集，干扰神经元的正常信息传递，从而产生一系列临床症状[6-7]。因其造成的脑损伤可逐渐恢复，故目前认为该病导致的变化为功能性损害而非结构性损伤[8]。

NMDAR广泛分布于边缘系统、额颞区、下丘脑、脑干等部位，因而该疾病可出现精神症状、言语及运动协调障碍、自主神经功能障碍、惊厥发作及意识障碍等。精神症状是该疾病较为特异的表现[9]，主要表现为暴躁、易怒、抑郁及行为异常等。本研究中，11例以精神症状为首发症状的患儿，主要表现为烦躁、性格改变，病初家长均未引起重视，当患儿出现惊厥发作、言语或意识障碍、不自主运动等才于神经科就诊。因此，相较于成人，儿童精神症状可能因不易判断而被忽视。本组研究中有5例患儿出现步态不稳，文献对此报道较少，分析出现该症状原因可能是除基底节等上述部位外，NMDAR少量分布于小脑[9]。在该病成人患者中自主神经功能障碍发生率较高[10]，本组仅有2例出现血压异常及心率异常，出现比例明显低于成人，与既往文献报道一致[5]，但目前缺乏大样本研究支持，尚需进一步总结。研究表明约70%患者有前驱症状，主要表现为类似病毒感染的症状，如发热、呕吐等非特异性症状[8]，在本研究中有前驱症状者占71.4%（15/21），与文献一致。此外，从本研究中可发现，患儿起病年龄越大，其病情越重，分析原因可能与儿童自身免疫功能逐渐发育完善有关，但因样本量较小，该结论有待于进一步验证。

抗NMDAR抗体脑脊液和血清抗NMDAR抗体为本病特异性检测，是诊断本病的必要条件，尤其是脑脊液的抗NMDAR抗体更为重要。既往研究报道，431例该病患儿中有412例血液和脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，部分患者（19例）仅有脑脊液阳性[8,11]。另外，有学者推测不伴肿瘤的抗NMDAR脑炎患者抗体可能产生于中枢神经系统[12-13]。在本研究中21例患儿脑脊液抗体均为阳性，而所检测的16例血清抗体中，只14例（87.5%）阳性，与文献报道一致。本研究提示脑脊液细胞数越高，患儿病情越重，与普通病毒性脑炎经验不一致，分析其可能原因是：相较于普通病毒感染，抗NMDAR抗体介导的免疫炎症对血脑屏障损伤程度与病情轻重具有相关性，但此次研究样本量较小，有待于进一步总结。此外，本研究提示脑脊液NMDAR-IgG滴度越高，患儿病情越重，与既往文献一致[8,11]。因此，未来通过大样本数据总结，脑脊液NMDAR-IgG滴度有可能成为预测病情轻重的客观指标。头部MRI显示本组中无特异性头颅MRI异常，与既往文献一致[6]。有研究认为[16]，儿童抗NMDAR脑炎的EEG以背景活动变慢及异常慢波为主要表现，部分出现癫痫样放电，均随病程演变并逐渐恢复。本研究中，16例患儿有背景局灶或弥漫性慢波，其中有3例伴有癫痫样放电，在随访中多数患儿（12/13）背景慢波完全恢复，均未遗留痫样放电，与文献报道相符[14]。抗NMDAR脑炎肿瘤发生率与年龄、性别、种族均有一定关系[10-11]。患者年龄越小，合并肿瘤发生率越低[6,10]。本研究中患者行血清肿瘤标志物检查、胸腹部CT、B超均未发现肿瘤，与文献报道儿童发生率低[4,8]相符。尽管如此，为了避免漏诊，对抗NMDAR脑炎患者应积极行肿瘤标志物、胸腹部CT检查，女性患儿要行妇科超声检查以查找肿瘤[8,10,15]。

目前抗NMDAR脑炎尚无统一治疗方案，国内多采用免疫治疗，合并肿瘤者需行肿瘤切除[5,13]。免疫治疗包括：一线治疗为糖皮质激素加IVIG或血浆置换；二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤等[8,16]。若一线治疗后患者病情无改善，可考虑二线治疗方案。本研究发现治疗时机越早，患儿恢复越好，因此，早期免疫治疗是改善该病患儿预后的关键因素之一[17]。随访时间越长，患儿mRS评分越低，即神经功能恢复越好，因此，该病可能具有自限倾向，但本研究随访过程中部分患儿有进行积极康复训练，故不能完全排除康复训练对功能恢复的影响。

本研究还有一些不足之处：样本量偏小，并且作为一项回顾性及随访研究，并非所有的患者都接受同样的检查和治疗。但通过该研究，可初步认识到儿童抗NMDAR脑炎有其自身的临床特点：相较于该病成人患者，其精神症状易被忽视，自主神经功能紊乱、肿瘤发生率明显较低；脑电图多以局灶或弥漫性慢波为主要异常；起病年龄、症状严重期脑脊液细胞数及脑脊液抗NMDAR抗体滴度可能与患儿病情轻重存在相关性，未来通过大样本的深入研究，脑脊液白细胞数及NMDAR-IgG滴度检测有可能成为预测病情轻重的客观指标；多数患儿随病程演变多能逐渐恢复，但早期诊断及尽早免疫治疗是改善该病预后的关键因素之一。