小细胞肺癌合并抗γ-氨基丁酸-B受体脑炎1例

刘军艳 王勋 代大伟薛信斌 张黎明

抗γ-氨基丁酸-B受体(gamma-aminobutyric acid-B receptor，GABAB-R)脑炎属于自身免疫性边缘叶脑炎（limbic encephalitis，LE）谱系疾病，自 Lancaster等[1]于 2010年首次报告后，逐渐被人们所认知，其与抗细胞表面抗原抗体相关，常表现为癫痫发作、记忆障碍和行为异常，并可能与副肿瘤抗体共存，最常与小细胞肺癌相关。此病常被误诊为病毒性脑炎，即使抗GABAB-R抗体检测为阳性，也常常缺乏病理资料，我们报道1例经肺活检证实为小细胞肺癌的抗GABAB-R脑炎病例，供临床工作者借鉴。

1 资料

患者，男，62岁，主诉“发作性抽搐4月余”于2017年11月15日收入我院。既往吸烟史30年，20支/d。患者于入院前4月余无明显诱因出现发作性抽搐，发作时头向后仰，双眼上翻，躯干屈曲前倾，四肢强直阵挛，伴意识不清，偶有舌咬伤、尿失禁，持续时间1～2 min，醒后意识模糊、大汗，对发作无记忆,发作频率每两天一次，发作形式相似。曾就诊于当地医院给予左乙拉西坦对症治疗，服药5 d后，发作频率增至2次/d，持续时间增至 15 min，送检 LE相关抗体（2017年7月17日）回报示脑脊液抗GABAB-R抗体滴度 1:320，血清抗 GABAB-R抗体滴度 1:100，余自免脑副肿瘤系列抗体均为阴性，遂诊断为 “抗GABAB-R脑炎”并给予丙种球蛋白及激素冲击治疗3 d，未见明显好转，出院后继续口服左乙拉西坦及氯硝西泮，发作频率逐渐稳定在每周1次。治疗过程中患者逐渐出现记忆力下降，同时出现睡眠障碍以及易激惹、幻视、错构、自语自笑、胡言乱语、行为异常、恐惧感等精神症状。

体格检查：意识模糊，反应迟钝；MMSE评分12分（定时定向能力障碍，远近记忆力均减退，以近事记忆力减退明显，注意力和计算力减退）；颅神经正常；肌力及肌张力、感觉、反射未见异常，右上肢指鼻试验、双侧跟-膝-胫试验欠稳准；脑膜刺激征阴性。

辅助检查：肿瘤系列 CA-2 l13.62 ng/mL（0～3.30 ng/mL），NSE 23.86 ng/mL（0～16.30 ng/mL），SCC 0.9 ng/mL(0～1.5 ng/mL)，CEA 1.44 ng/mL（0～3.40 ng/mL）。 出院 1个月后复查肿瘤系列示 NSE 35.00 ng/mL（0～16.30 ng/mL），SCC 2.0 ng/mL(0～1.5 ng/mL)，CEA1.81 ng/mL（0～3.40 ng/mL），胃泌素释放肽前体：2794.3 pg/mL （0～50 pg/mL）， 其中，NSE、SCC、CEA均较入院时增高。脑脊液（入院前，外院）：无色透明，压力 200 mmH2O，潘氏试验阳性，蛋白定量 0.6 g/L（0.2～0.4 g/L），糖定量 3.4 mmol/L（2.5～4.4 mmol/L），氯化物117 mmol/L（120～130 mmol/L），白细胞计数 34×106L-1，白细胞计数分类多个核细胞10%，单个核细胞90%，墨汁染色未见到相应细菌。入院后因家属拒绝，未行腰穿复查。2 h视频脑电图：各导联混有稍多量低中幅5～7 c/s慢活动，未见癫痫样异常放电。头颅MRI示双侧颞叶内侧及海马高信号（图1）。胸部X线（2017年7月 21日，外院）：无占位表现。肺部增强CT（2017年11月30日）：左肺下叶占位性病变伴纵膈淋巴结肿大（图2）。肝胆脾胰腺彩超及双肾肾上腺彩超无占位表现。全身骨显像未见明显异常。

图1 患者磁共振T2、Flair像示双侧颞叶内侧及海马的高信号（箭头示）

图2 肺部增强CT（2017年11月30日）示左肺下叶有一实性占位影，边缘毛糙伴纵膈淋巴结肿大（箭头示）

根据患者LE相关抗体结果，我们诊断抗GABAB-R脑炎，给予丙种球蛋白0.4 mg／kg静脉滴注（每日1次，连用5 d），甲强龙1000 mg静脉滴注（每日一次，使用2 d后家属拒绝继续使用）及德巴金、氯硝西泮、思瑞康对症治疗。免疫抑制治疗结束后复查LE相关抗体（2017年11月23日）示血清抗GABAB-R抗体滴度为1:320,余自免脑副肿瘤系列抗体均为阴性。患者于免疫抑制治疗第2周时仅癫痫发作1次，睡眠好转，精神症状减轻，可主动与人沟通，复查MMSE评分14分，病情好转后出院。

出院后随访2个月，于协和医院行支气管镜取病理（2017年12月 26日），证实为小细胞肺癌（图3），经化疗，患者病情明显好转，定向力、记忆力、计算力、语言能力均提升，情绪平稳，恐惧感、幻视、胡言乱语消失，癫痫控制良好。

图3 病理学结果。A（支气管外肿物），大片坏死物中散在少许退变的细胞及少许软骨。特染结果：PAS染色（-），抗酸-TB（-），六胺银（-），网织纤维（-），弱抗酸（-），粘卡（-）。B（支气管外肿物TBNA），坏死物及退变的细胞。C（支气管镜刷片），找到瘤细胞，小细胞癌。

2 讨论

GABAB-R是一种抑制性G蛋白偶联受体，多分布于颞叶、海马、丘脑和小脑，与学习、记忆和认知功能相关，其多态性与颞叶癫痫有关。该病呈急性或亚急性起病，以男性居多，好发于中年到老年患者，以表现形式多样的频发癫痫、近记忆损害和精神行为异常为主要特征。本例患者以早期频发的全面强直-阵挛性发作起病，陆续出现记忆减退及精神症状，考虑与GABAB-R在颞叶及海马的广泛分布有关，此外，患者还出现了少见的共济失调与睡眠障碍，考虑与小脑及丘脑中的GABAB-R的高表达有关[3]。

典型的抗GABAB-R脑炎患者的MRI表现为T2像或FLAIR像上单侧或双侧颞叶内侧及海马、杏仁核的高信号[4]。一项针对抗GABAB-R脑炎患者的长期MRI研究显示随着疾病进展，影像学上会出现海马进行性萎缩以及T2/FLAIR像信号增加的表现[5]。本例患者符合文献报道，但其在疾病早期即进行免疫干预治疗，是否仍会出现海马区域的进行性萎缩还需长期随访。

脑脊液或（和）血清中发现抗GABAB-R抗体是确诊本病的特异性指标。LANCASTER E认为抗体滴度并不一定与疾病严重程度有关[1]，张淼[6]等报告一位接受了两次免疫抑制治疗的患者，其临床症状好转，头部磁共振显示病变范围缩小，但血清抗体滴度却无变化。本例患者在发病早期即检出该特异性抗体，在接受两次免疫抑制治疗后，临床症状好转，但血清抗体滴度不降反升，证实了抗体滴度与临床症状无明显相关性。CHRISTOPHER A[7]提出抗体滴度可能在多种抗体竞争时对临床表型有意义。

NOSADINI M[8]等报道约50%的抗 GABAB-R脑炎患者具有肿瘤基础，大多是小细胞肺癌，少数为其他类型或神经内分泌肿瘤[5]。合并肺部肿瘤的患者多为年龄偏大的男性，且多有长期吸烟史，定期规律的肿瘤检测有助于早期发现并移除肿瘤，改善疾病预后[2]。本例患者发病年龄62岁，有长期吸烟史，疾病初期胸部X线检查无占位表现，4个月后复查增强CT示肺部占位，最终肺活检证实肺部小细胞癌。IRANI和VINCENT[9]认为抗GABAB-R抗体的产生与肿瘤抗原的异位表达有关，ALEXOPOULOS H[10]等报道1例合并胸腺瘤的抗GABAB-R脑炎患者行胸腺切除术后，症状立即得到改善，这说明肿瘤在触发抗体产生及免疫反应发生方面起重要作用。

抗GABAB-R脑炎的治疗包括糖皮质激素、血浆置换、丙种球蛋白等一线治疗及利妥昔单抗、环磷酰胺、麦考酚酸酯等二线治疗[11]，尽早接受免疫治疗的患者较未经治疗的患者预后好。本例患者在接受丙种球蛋白、糖皮质激素及抗肿瘤治疗后，病情明显改善，与多数文献报道相符。也有研究者提出了对免疫治疗的质疑，以神经内分泌肿瘤为例提出免疫抑制治疗本身就可能促进某些肿瘤的生长[12]。