经尿道直出绿激光膀胱壁网状内切开联合水扩张术治疗氯胺酮相关性挛缩膀胱的2年随访研究

邱晓拂，杨国胜，张化儒，刘百川，钟瑞伦，王炳卫，李高远，陈波特，林康健，罗友华

(广东省第二人民医院泌尿外科，广东广州 510317)

氯胺酮相关性膀胱炎(ketamine-related cystitis, KC)常见于K粉毒瘾青少年患者，其典型临床表现为严重的尿频、尿急、尿痛等下尿路刺激症状。若病变持续性进展，CT等影像学检查显示膀胱体积进行性缩小、膀胱壁不规则性肥厚、或伴有上尿路扩张积水，尿动力学指标则为膀胱小容量、低顺应性和高膀胱逼尿肌压，膀胱镜检查提示膀胱容量进行性减小，膀胱壁呈现挛缩样改变[1]，临床上则可诊断为氯胺酮相关性挛缩膀胱(ketamine-related bladder contracture，KBC)。目前，临床上主要为口服药物对症治疗，还有药物经尿道膀胱灌注、膀胱水压扩张、肠道膀胱扩大手术等[3]，疗效不一。自2013年9月始，本中心创新性采用经尿道直出绿激光膀胱壁网状内切开联合水扩张治疗KBC[4-5]，术式安全，并发症少，短期疗效肯定。为探讨该创新术式的长期疗效及临床价值，现就2013年10月至2015年10月期间收治的12例KBC患者术后随访2年收集的资料进行统计分析，现归纳报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料排除急性泌尿系感染、泌尿系结核、前列腺增生、膀胱肿瘤等疾病后，共纳入12例患者，其中男10例，女2例；年龄17～48岁，平均 (29.3±7.9)岁。均有间断性或长期吸食氯胺酮病史，吸食时间7个月至8年，平均(44.6±24.3)月。均以尿频、尿无力前来就诊，O’Leary-Sant问题指数评分(interstitial cystitis problem index，ICPI)和症状指数评分(interstitial cystitis symptom index，ICSI)均高(表1)。门诊均予服用M胆碱能受体阻断剂、α受体阻滞剂等解痉药、抗生素等治疗，症状不能缓解。

术前相关检查结果总结为：①尿液或血液“胶体金法”检测：氯胺酮(+)；②尿常规：8例(75%)白细胞增高，5例(41.7%)尿蛋白阳性；③中段尿培养：普通细菌、真菌及厌氧菌培养均为阴性；④24 h尿沉渣脱落细胞学检查：见细胞呈不同程度退变，均未见异型细胞；⑤泌尿系B超：均有膀胱壁不均匀增厚，膀胱容积缩小，上尿路轻度积水4例(33.3%)；⑥CT：膀胱壁不均匀性增厚(图1A)；⑦IVU：膀胱充盈形态不规则，不呈椭圆形改变(图1B)；⑧经尿道膀胱镜检：膀胱黏膜发红，充血明显，部分黏膜散在溃疡，膀胱黏膜易脆，灌注扩张膀胱后黏膜容易出血(图1C)，膀胱容量减小，膀胱壁呈现挛缩样改变；⑨组织病理：表现为膀胱上皮坏死、脱落，黏膜下层肉芽组织形成，大量炎症细胞浸润，部分有新生肉芽组织生长或伴肌层增生(图1D)；⑩尿动力学：提示膀胱容量减少，膀胱顺应性下降，尿流率低下，逼尿肌不稳定性收缩异常(表1)。

1.2手术方法入院后发现患者尚吸食K粉，则嘱其立即戒除。静脉全麻或硬膜外麻醉下，采用瑞尔通直出绿激光系统，设置输出功率30 W。手术主要步骤[4-5]为：①先于双侧输尿管口内侧附近做标记；②膀胱后壁和顶壁做竖线和横线交替网格状切开，间隔约1 cm，深达肌层，以不穿破浆膜层为基准(图2)；③两侧至输尿管口外上沿线，下缘至输尿管开口间嵴，上缘至前壁与顶壁交界线；④术中滴水将膀胱容量扩张至300 mL左右。术后留置导尿管，牵拉固定，膀胱生理盐水持续冲洗。术后第7天无麻醉状态下膀胱滴盐水灌注至患者能耐受的最大膀胱容量，并拔除导尿管。

图1KBC术前检查的典型表现

A:CT示膀胱壁呈不均匀性增厚；B:IVU显示膀胱体积缩小，充盈形态不规则，呈非椭圆形改变；C:膀胱镜检下膀胱黏膜充血明显，部分黏膜散在溃疡；D:组织病理表现为膀胱上皮坏死、脱落，黏膜下层肉芽组织形成，大量炎症细胞浸润。

图2膀胱黏膜网状内切开手术方法的膀胱镜下所示

术中竖线和横线交替网格状切开膀胱壁深达肌层，以不穿破浆膜层为基准。

1.3监测指标随访至少2年，记录数据的主要时间点分别于术前、术后2周、术后3个月、术后6个月、术后1年和术后2年。记录收集相应数据包括O’Leary-Sant评分，其中包括ICPI、ICSI；尿流动力学指标，包括膀胱最大容量(maximum bladder capacity，MBC)，最大排尿压 (maximum voiding pressure，MVP)，残余尿量(post void residual，PVR)，最大尿流率(maximum urinary flow rate，Qmax)，平均尿流率(average urinary flow rate，Qave)，有效膀胱容量 (effective bladder capacity，EBC)等；影像学检查包括超声检查、CT平扫以及IVU。

2 结 果

手术均顺利完成，手术时间为(40.5±16.8)min，术中无膀胱穿孔、周围脏器副损伤、闭孔神经反射、局部大出血等，1例术后第2天因导尿管引流不畅出现短暂的尿外渗。术后1周内无明显手术相关感染症状，无发热、腹痛等症状。术后1周左右拔除导尿管。均顺利出院，平均住院时间(9.2±3.8)d，出院前尿常规均显示少量的红细胞与白细胞，主诉尿频症状均较术前有明显改善。术后1周左右或出院前行泌尿系B超提示未见膀胱穿孔、尿外渗。术后2周、术后3个月、术后6个月、术后1年及术后2年的各项监测数据具体见表1。术后2年的结果分别与术前结果比较，ICPI、ICSI、MBC、MVP、Qmax、Qave和EBC差异均有统计学意义(P均<0.05)，PVR差异均无统计学意义(P均>0.05)；与术后2周、术后3个月结果比较，ICPI、ICSI、MBC、Qmax、Qave和EBC差异均有统计学意义(P均<0.05)，MVP和PVR差异均无统计学意义(P均>0.05)；而与术后6个月比较，ICSI和Qmax差异均有统计学意义(P均<0.05)，ICPI、MBC、MVP、PVR、Qave和EBC差异均无统计学意义(P均>0.05)；与术后1年的结果比较，ICPI和ICSI差异均有统计学意义(P均<0.05)，而MBC、MVP、PVR、Qmax、Qave和EBC差异均无统计学意义(P均>0.05)。术后2年各项监测指标较术前均有改善，术后6个月以后相对基本稳定，但ICPI、ICSI分值有所升高趋势。术后影像学检查显示膀胱形态较术前明显好转，膀胱容量改善(图3)。在随访过程中2例出现复吸，1例在术后6个月左右出现复吸，另1例在术后1年左右出现复吸，复吸前患者症状有改善，复吸后症状加重，而且均只接受继续服药，没有再次手术。

图3 患者术后2年膀胱造影影像学表现

A：CT平扫显示膀胱充盈良好，膀胱壁无明显增厚表现；B：膀胱充盈良好，膀胱壁光滑，双侧输尿管未见返流。

表1术后2年结果与之前结果比较

随访时间ICPI(分)ICSI(分)MBC(mL)MVP(cmH2O)PVR(mL)Qmax(mL/s)Qave(mL/s)EBC(mL)术前9．36±2．34∗∗13．88±3．16∗∗ 50．20±21．30∗∗47．42±6．93∗∗6．67±2．67 6．50±2．07∗∗ 3．83±1．11∗∗ 44．83±18．82∗∗术后2周9．58±1．38∗∗13．00±2．59∗∗ 87．33±20．67∗∗41．83±2．797．58±1．93 8．50±2．19∗∗ 4．83±1．03∗∗ 79．75±20．16∗术后3月6．75±1．54∗∗ 9．75±2．31∗∗125．08±45．47∗42．42±3．488．33±2．3111．67±2．06∗∗ 8．50±1．00∗∗116．75±45．82∗术后6月3．43±1．22 4．30±1．13∗∗220．50±42．3041．58±4．767．58±2．3914．50±2．28∗10．58±1．24213．92±59．01术后1年2．75±0．96∗ 3．97±0．96∗∗215．00±38．7039．75±4．397．17±2．2117．33±3．5511．75±2．09208．08±63．44术后2年4．33±1．67 6．50±2．32193．42±64．3738．83±4．676．83±1．8517．25±2．8011．50±1．88186．58±64．13t15．956．52-7．323．56-0．17-10．69-12．13-7．14P10．0000．0000．0000．0040．8680．0000．0000．000t28．406．48-5．441．911．32-8．52-10．76-5．51P20．0000．0000．0000．0820．2130．0000．0000．000t33．683．44-3．002．131．75-5．56-4．87-3．07P30．0040．0050．0120．0560．1060．0000．0000．011t4-1．46-2．951．221．430．86-2．64-1．401．09P40．1730．0100．2490．1800．4060．0230．1870．300t5-2．73-3．490．990．500．400．060．310．83P50．0140．0040．3410．6300．6930．9500．7640．427

注：t1、P1:术后2年与术前比较；t2、P2:术后2年与术后2周比较；t3、P3:术后2年与术后3个月比较；t4、P4:术后2年与术后6个月比较；t5、P5:术后2年与术后1年比较。*P<0.05，**P<0.01。

3 讨 论

氯胺酮，化学名2-(2-氯苯基)-2甲胺基环已酮，临床常用于手术麻醉，亦被毒瘾者称为“K粉”，长期或过量吸食，可在体内长期蓄积。本药物主要肝内代谢-经肾排泄，早期报道肝、肾功能毒害导致脏器器质性病变[1]。对于相当一部分因严重且难治性尿频、尿急、尿痛等下尿路刺激症状就诊的年轻患者，在深究病史，常得到同一个隐秘病案信息：长期吸食K粉[6]。最初由SHAHANI等[2]在2007年首次报道，并命名为KC。其病情若不加以控制，则后果严重，可导致膀胱逼尿肌纤维化、膀胱顺应性降低、膀胱容量逐渐缩小，尿频、尿急、尿痛症状加重。本中心将KC合并有明显膀胱挛缩这种疾病称为KBC。如果病情没得到及时的控制，患者症状将进一步加重，并伴逆行性上尿路返流积水及肾功能损害，最终需终身透析治疗或尿流改道，甚至失去生命。其发病机制至今仍不明，比较公认的是尿液中高浓度的氯胺酮及其代谢产物的作用，包括：①膀胱黏膜慢性炎症反应学说[7]；②膀胱微血管病变学说[8]；③自身免疫学说等。或多种因素叠加作用，膀胱黏膜上皮屏障受损，异常刺激膀胱壁上的神经纤维，致使黏膜、逼尿肌纤维化，最终膀胱挛缩，有效容量减少。

相对应的，临床上的治疗方案主要是：强制患者戒除毒瘾，并长期服用肾上腺素能受体或胆碱能受体阻滞剂、非甾体类消炎药或激素，或膀胱内药物灌注治疗，或膀胱水扩张术，或乙状结肠膀胱扩大成形术等，各种方式疗效不一。文献报道，乙状结肠膀胱扩大成形术创伤大，术后恢复耗时长，而且容易出现结肠相关性并发症。而广为临床采用的是膀胱扩张术[9]，其最初由CARTWRIGHT等[10]在1989年提出，局部切断膀胱逼尿肌以增加容量，或膀胱水压扩张并辅以利多卡因、肝素、地塞米松等[11]，但术后容易反复。

本中心2013年引进瑞尔通绿激光系统，利用绿激光血红蛋白选择性吸收、而汽化效果和止血作用良好的特点[4, 12-14]，从2013年9月开始创新性应用经尿道直出绿激光膀胱壁网状内切开联合水扩张治疗KBC[4-5]，切开膀胱黏膜层、黏膜下层及浅层肌，部分达深肌层。研究结果表明，该术式作为一种新型微创治疗方法，操作安全、围手术期内无明显并发症发生，术后短期疗效肯定，可有效增加膀胱容量，并改善下尿路刺激症状，缓解上尿路损害。但该术式长期疗效国内外未有报道。我们进一步延长随访时间，每例患者至少随访2年，严格记录O’Leary-Sant评分、尿流动力学检查以及相关影像学检查等结果，并与之前结果进行对比，动态观察该方法的疗效。本文总结的结果显示，术后第2年结果较治疗前无论患者症状、尿流动力学等客观指标还是影像学检查结果均有明显改善。术后跟踪结果显示，治疗效果为逐渐改善，并在术后6个月左右达到一个稳定的治疗效果。

该术式能很好地实现其治疗KBC效果，我们分析原因在于：一是绿激光汽化切割和止血效果，膀胱腔内操作，视野清晰，操作相对安全；二是网状切开膀胱内壁后，则人为地造就了膀胱憩室的形成，从而增加了膀胱的容量；三是鉴于膀胱肿瘤电切术、经尿道前列腺电切术的临床观察经验显示尿路上皮的再生长能力较强，创面的修复愈合快，我们将膀胱壁部分网状内切开，创面可以在短时间内恢复；四是膀胱逼尿肌的部分损伤影响到膀胱收缩，从而能缓解患者的尿频、尿急症状；五是因为在治疗过程中我们会要求患者戒除毒瘾，这本身也从源头上控制了病程的进展，使患者的膀胱功能逐渐恢复。所随访的患者中2例出现复吸，1例在术后6个月左右出现复吸，另1例在术后1年左右出现复吸，复吸前患者症状有改善，复吸后症状加重，而且均只接受继续服药，没有再次手术。这种情况的出现也导致了术后2年的O’Leary-Sant评分出现反弹迹象。

至今，我中心已顺利实现12例KC患者的创新术式经尿道直出绿激光膀胱壁网状内切开联合内扩张的尝试，我们总结认为，要保证其长期疗效，要注意几点：①使用直出式绿激光，而不是侧出式激光纤维，保持激光光纤尖端和膀胱组织的接触，但要警惕接触时间；②充分利用好直出式绿激光切割效率高、止血效果好的特性，注意切开膀胱肌层的深度，以切至深肌层隐约可见浆膜层为止，在充分增大膀胱顺应性和膀胱容量的同时，避免膀胱穿孔，引起尿液外渗，我们通过术后早期密切的B超检测有无膀胱穿孔及尿液外渗，若有膀胱穿孔，应及时进行引流处理；③鉴于该人群多为年轻毒瘾者，随访过程中，应注意与其建立良好沟通渠道，做好毒品危害的宣传，避免其再次染毒而前功尽弃。在研究过程中，我们充分做好患者的思想工作，远离毒品，通过谈心等及时了解其最新思想动向，并对患者术后日常生活中出现排尿问题、或者术后出现轻微膀胱疼痛不适、或者心理问题等困扰，进行排忧解疑，让患者积极接受治疗。

综上所述，经尿道直出绿激光膀胱壁网状内切开联合内扩张治疗KBC的探索尝试及长期随访研究结果，证实其为一种临床安全、无明显并发症、重复性操作强，能有效增大膀胱顺应性和膀胱容量，改善下尿路刺激症状，长期随访结果良好、稳定，是一种有前途的微创化治疗KBC的新术式。本研究也存在一些不足：由于本组病例量尚少，且尚未建立前瞻性地随机化对照试验，有待于增加临床病例数量及设计更多合理高质量的随机对照试验等进一步深入临床观察与研究，通过前瞻性地随机化对照研究可以进一步确定是否通过减少或戒除氯胺酮的使用使得这些症状逆转，得以治愈。