良性前列腺增生症微创治疗的进展

程 旭，王荫槐

(中南大学湘雅二医院泌尿外科，湖南长沙 410011)

目前，良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的外科治疗早已进入微创时代，已有80余年历史经尿道前列腺电切术(transurethral resection of the prostate，TURP) 是否作为BPH治疗的金标准值得商榷。进入21世纪以来，两大技术：双极等离子体技术和激光技术，正要动摇TURP作为金标准的地位。而且近年来新涌现的技术已进入初步的临床应用，如前列腺段尿道悬吊术(prostatic urethral lift,PUL)、机器人辅助下单纯前列腺切除术(robot-assisted simple prostatectomy，RASP)以及新的前列腺消融技术等。本文主要对临床应用较多的激光手术、前列腺段尿道悬吊术、机器人辅助下单纯前列腺切除术以及新的前列腺消融术进行综述。

1 激光手术

目前开展的激光技术，大致有以下几类：钬激光，波长2 140 nm；绿激光，波长532 nm；半导体激光，波长940 nm、980 nm、1 318 nm、1 470 nm；铥激光，波长1 940～2 013 nm,其中2 013 nm铥激光即所谓的2 μm激光。临床应用较多的有钬激光前列腺剜除术(holmium laser enucleation of prostate，HoLEP)和绿激光前列腺汽化术。

1.1HoLEP钬激光前列腺剜除术是模拟开放前列腺摘除术，利用钬激光沿前列腺的外科包膜将腺体剜除后推入膀胱，然后再联合粉碎器将膀胱内的腺体粉碎吸出体外。

HoLEP发展至今已有近20年了，不管是近期随访，还是远期随访，患者留置尿管时间、住院时间均较短，术后国际前列腺症状评分(International Prostate symptom score,IPSS)、生活质量(the quality of life，QoL)评分、最大尿流率(maximum flow rate，Qmax)、残余尿(postvoid residual，PVR)均较术前明显改善，且并发症的发生率低(表1，表2)。HoLEP适用于各种体积前列腺，对于前列腺体积>200 mL者剜除效率最高[12]。即使术前合并有尿潴留，也能取得良好的效果[9]。2017版EUA指南认为HoLEP与TURP术后效果相当[10](GR:A)，而且有研究指出，随着HoLEP技术的进步，相比于TURP能取得更好的手术效果[11]。与 TURP 比较∶HoLEP 手术时间较长，但是术后排尿困难、住院天数、留置尿管时间、失血量等方面较好；术后其他并发症方面，TUR 综合征、严重的出血并发症、膀胱损伤等严重并发症的发生率比TURP要低[13]。HoLEP单与前列腺双极等离子电切术相比也具有上述优势[14]。ELSHAL等[15]以国际勃起功能指数-15(the International Index of Erectile Function，IIEF-15)和男性性健康问卷中的射精功能障碍部分(Male Sexual Health Questionnaire Ejaculatory Dysfunction，MSHQ-EjD)为评价工具评估HoLEP对患者性功能的影响，其对照试验结果表明：如果患者术前勃起功能正常，则HoLEP短期内可影响患者勃起功能，此外HoLEP术后患者性快感和射精功能受到显著影响，但其他性功能指标与对照组无明显差异。

1.2绿激光前列腺汽化术(photoselectivevaporizationoftheprostate，PVP) 绿激光能量大多被血运丰富的软组织吸收，基本不被水吸收。其组织热伤害深度在0.8 mm以内，要小于钬激光的5 mm，在汽化的同时也可以止血。目前大多数关于PVP安全性和有效性的研究建立在80 W和120 W 绿激光上，其中80 W绿激光的安全性和有效性已经较为确定。2017版EUA指南将PVP作为TURP的替代方案，特别是对于术前口服抗凝药或伴有较高心血管风险患者[10](GR:A)。

表1文献报道的HoLEP的临床疗效

作者随访时间(月)手术时间(min)前列腺大小(mL)切除腺体重量(g)留置导尿时间(d)住院时间(d)IPSS变化值QoL变化值PVR变化值(mL)Qmax变化值(mL/s)王忠[1]2013676．1±39．257．8±23．445．8±15．43．02±0．973．36±1．25-17．3-3．09-109．716．1 LIU[2]2013606865．9 452．33．1-27．3-4．4-16．8 HONGK[3]20151298．2±26 56．9941．6±13．32．9±1．03．8±1．0-19．1-3．9-114．815．4 FAYAD[4]20151296．1768．1561．17---18．5811．90 ALKAN[5]2016849771．0 29．21．21．1-19．5-3．5-197．810．9 杨欢[6]2017668．3±24．1-42．6±16．13．57±1．274．6±1．4-17．8-3．06-109．816．3

表2文献报道的HoLEP的并发症(%)

THANGASAMY等[16]对2002-2012年的9项随机对照研究进行Meta分析，比较PVP(80 W和120 W绿激光)与TURP的围术期数据、有效性和并发症情况。PVP组的留置导尿时间、住院时间比TURP组要短，但手术时间要长；PVP组的输血率及血块潴留率要明显低于TURP组，其他并发症的发生率以及术后有效性指标没有明显差别。ZHOU等[17]2016年的一项Meta分析比较了120 W绿激光和TURP，该分析纳入了4项随机对照试验，结果表明：术后6月、12月、24月的IPSS和Qmax无明显差别，留置导尿时间、住院时间和手术时间的比较结果同上，但绿激光组再次手术治疗的比例要高于TURP组。并发症方面，绿激光组的膀胱穿孔率、输血率较低，其他并发症如经尿道前列腺电切综合症、尿道狭窄、膀胱颈挛缩、尿失禁和感染率二者无明显差异。2016年的另外一篇Meta分析和系统性综述中也比较了PVP和TURP，得到类似的结论，不过PVP后的经尿道前列腺电切综合症发生率要低[18-19]。此外，PVP不受抗凝药和抗血小板药物的影响[20]，而且对于不同膀胱残尿量下的患者均安全有效[21]，这使得其适用范围比TURP要广。而且两者对于性功能的影响无明显差别[16,22]，甚至有研究认为在逆行射精的发生率方面，PVP比TURP更低[23]。最新的180 W绿激光系统拥有更快的激光速度和更快的汽化速率，能够有效改善下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)，与80 W绿激光相比，有效性相当，且膀胱颈挛缩的发生率显著低于80 W激光[24]。目前180 W绿激光系统只完成了Ⅳ期临床试验，其早期手术效果优于TURP，12月随访的IPSS、Qmax、PVR等指标也不亚于TURP[22]。

总之，PVP的围术期指标较好，术后并发症的发生率低，但是其手术时间长，手术效果并没有优于TURP，再次手术几率较高，而且术后没有病理标本。但180-W绿激光系统作为2016年PVP的标准技术[10]，将有可能克服其局限性，成为PVP的趋势。然而依然需要更多的临床研究加以评估。

2 前列腺尿道悬吊术(PUL)

PUL是在膀胱镜的基础上，在前列腺尿道植入一种微型尿道悬吊装置(Urolift®,Neotract Inc.，Pleasanton，CA，USA)。Urolift®于2013年被美国FDA批准上市销售。ROEHRBORN等[25]2013年报告了一项多中心前瞻性随机对照研究(即L.I.F.T研究)结果，该研究纳入了206例患者，他们以2∶1的比例被随机分为PUL组和对照组，对照组施以模拟的假手术。3个月后，一些治疗效应的指标，如美国泌尿学会症状指数，从基线值22.1降至11(P<0.000 1)，降幅50%，降幅要比对照组多88%，Qmax从8.1 mL/s增加到12.4 mL/s(P<0.000 1)，增幅64%，显著高于对照组(P<0.005)，而且PUL组的这一效应可以持续至12个月。另外QoL，前列腺增生影响指数(BPH Impact Index，BPH II)也呈现类似的结果，但两组的PVR变化没有明显差异。由于PUL手术本身带来的一些副作用大多是轻到中度，并且多在2周内缓解。至于手术对性功能影响的评价，则包括IIEF评分、MSHQ-EjD问卷，结果显示PUL对患者的勃起和射精功能没有明显损害。PUL术后患者很快就会有排尿功能的改善，该研究的5年随访结果显示，这一效果可以长久持续。近期该研究的最新随访结果在2017年的欧洲泌尿外科年会上公布，PUL组术后1个月的IPSS和QoL分别改善44%和42%，5年后这一效果持续至38%和54%，且术后患者的性功能仍未受到影响[26]。

PUL作为一种新的微创治疗BPH的手术方式，有必要与传统的金标准TURP做比较。BPH6研究正是这样一项多中心前瞻性随机对照研究，该研究首次纳入一个新的评价指标BPH6(即包括症状减轻、术后恢复、勃起功能、射精功能、尿流控制和安全性)，1年和2年的随访结果在2015年和2016年公布：PUL组的术后恢复质量较好，表现在留置导尿时间、术后特殊护理时间、恢复术前活动量时间等都比TURP组要短，PUL组达到BPH6研究康复终点(术后1个月生活质量视觉模拟评分>70)的百分率高于TURP组(82%vs. 53%,P=0.008)，术后患者性功能恢复较好，PUL组患者射精功能的保留优于TURP组(P<0.001)，两组患者术后勃起功能变化没有显著差异[27-28]。该研究认为，与TURP相比，PUL在术后恢复和保护射精功能方面具有明显优势。但IPSS、Qmax、PVR等指标要差于TURP，而且术后需要再次治疗干预的概率要高。不过两种手术对LUTS症状都有明显改善，术后排尿的控制、手术安全性及手术相关副作用都没有明显区别，随访至2年的结果也基本印证随访1年的结果。

总之，PUL能够达到快速甚至长期缓解LUTS并不损害性功能的目标，其主要副作用(如血尿、无尿、盆腔痛、尿急、一过性尿失禁等)也多是轻到中度并短期内缓解。虽然术后IPSS和一些尿动力学指标不如TURP，但是选择性在某些患者中行PUL还是值得外科医生考虑的。2017版EUA指南推荐用于希望保留性功能、没有前列腺中叶增生、前列腺体积<70 mL的患者[10](GR:B)。然而目前对于PUL的研究尚有限，有必要进行更长期的随访评估。

3 机器人辅助下单纯前列腺切除术(RASP)

RASP早在2008年由SOTELO和COLLEAGUES提出[29]。近10年来一些回顾性研究表明该术式已经开始一定规模地临床应用[30]。2017版EUA指南指出对于大体积前列腺(>80 mL)，RASP似乎可以作为开放下单纯前列腺切除(open simple prostatectomy，OSP)和激光手术的一种替代方案[10](LE:2a)，得益于机器人手术系统的固有优势，RASP有较低的术中失血量，而且其术后的功能性指标也值得肯定。

目前尚没有充分的随机对照试验来评估RASP与OSP的临床有效性和安全性(即1级证据)，而且RASP与HoLEP的比较也少有研究。但是根据LUCCA等[31]和BANAPOUR等[32]的两篇系统性综述，在围术期指标方面：①RASP的手术时间约90～228 min,多数大于150 min，长于OSP；②RASP的失血量显著少于OSP；③RASP的输血率约为0～5%，61%以上不用输血，输血率小于OSP(20%～25%)；④RASP的住院日约为1～4 d，显著少于OSP；⑤留置导尿管时间方面RASP与OSP无显著性差异。在功能性指标方面，长期随访研究尚缺，但是根据短期的随访结果：①RASP术后Qmax增加14.3 mL/s；②RASP术后IPSS降低17.2分。但是OSP与RASP的功能指标似乎没有明显差别；并发症指标方面，鉴于当前研究结果的局限性，尚难以比较。

总之，RASP围术期指标较好，是有效而且安全的手术方式，但是尚没有充分的研究结果证明其术后相关指标优于OSP，或者其他经尿道前列腺手术。

4 新的前列腺消融技术

新的前列腺消融技术主要包括基于Rezūm系统(NxThera,Inc.,Maple Grove,MN)的经尿道水蒸汽消融术(transurethral water vapor therapy,TUWVT)和基于PROCEPT AquablationTM系统 (Procept BioRobotics Crop.Redwood Shores,CA,USA) 的机器人引导高能水切割术(robot-guided high-energy water ablation,RHWA)。TUWVT 最早在2013年由DIXON等[33]报道，而RHWA最早在2015年由ANDERSON P等[34]报道。目前这两种前列腺消融技术尚处在临床试验阶段，高质量RCT和长期随访结果尚缺乏。

4.1经尿道水蒸汽消融术Rezūm®系统包括1个蒸汽发生器和1个组合在30度标准硬性膀胱镜上的一次性鞘状经尿道水蒸汽输送装置。TUWVT的核心技术是对流水蒸汽，利用靶向输送的高温水蒸汽在前列腺目标区域迅速冷凝液化，释放大量热能，促使细胞膜变性、细胞死亡。释放的能量使治疗区域α-肾上腺素能神经和受体去神经支配，使治疗区域内血管塌陷，有效消除组织回缩。坏死组织可激活免疫系统，继而被机体吸收。

DIXON等[35]2015年报告了TUWVTⅠ期人体试验以及随访1年的结果：患者前列腺体积在30～80 mL之间，治疗过程平均耗时8(2～23)min。IPSS术后1月、3月、6月、12月分别降低9.8、14.3、14.7、12.3；QoL术后1月、3月、6月、12月分别提高2、2.8、2.8、2.5；Qmax术后1月、3月、6月、12月分别提高1.6、4.3、3.7、4.1(mL/s)；PVR术后1年由71 mL降至39 mL。MCVARY等[36]2016年报告了一项纳入197例患者的多中心随机对照试验结果：3个月随访后，对于IPSS、Qmax、BPHII等指标，TUWVT组显著优于假手术对照组。与TUWVT手术本身有关的不良事件包括短暂尿潴留、轻微排尿困难和血尿，但程度均为轻到中度，且在术后短期内很快恢复。没有出现直肠损伤、术后尿失禁等[35-36]。至于TUWVT对于性功能影响的评价，有研究以IIEF评分和男性性健康-射精紊乱问卷作为评价工具，TUWVT术后对勃起和射精功能没有明显影响[35，37]。而对于TUWVT术后效果的持久性，至少2年随访有效[38]。

TUWVT能够快速且有效缓解LUTS，而且对性功能无明显损害，但TUWVT的远期疗效、远期并发症尚不清楚。一项用于验证Rezūm系统有效性和安全性的前瞻性、随机对照、单盲试验(NCT01912339)将于2019 年6月完成。

4.2机器人引导高能水切割术(RHWA) RHWA是一种将高能水切割技术用于治疗BPH 的新探索，目前PROCEPT AquablationTM系统包括3部分：经直肠超声探头、机器人系统、喷射高速含盐水流装置。根据内镜及经直肠超声图像数据确定需要切除前列腺组织的范围和深度，并在特制的机器人设备上设置好程序化路径。然后术者将机械臂置入患者前列腺段尿道，机器人会按照预设的程序精准地释放高速含盐水流对目标区域的前列腺组织进行切割，同时保留血管和前列腺被膜。并根据需要由装置内的激光部件释放低功率(2～4 W) 激光对创面进行止血。

ANDERSON等[34]2015年公布了RHWA Ⅰ期临床试验结果：研究纳入9例由BPH导致LUTS的患者，平均年龄66.7 岁，平均前列腺大小61 g，患者术后3月IPSS 从 23.1 分降至 5.0 分，Qmax从 8.3 mL/s升至 17.9 mL/s。DESAI M等[39]2015年在美国泌尿协会年会上公布了另一项同样纳入9例患者的RHWA Ⅰ期临床试验结果，患者平均年龄69岁，术后1 年时IPSS、QoL、Qmax与基线值相比分别改善90%、88%、101%，结果类似。

最新的RHWA多中心研究的结果由GILLING等[40-41]于2015年和2017年报告，该研究纳入21例有症状的BPH患者行RHWA，围术期指标：患者平均年龄69.7，平均前列腺大小57 g，手术时长38 min，切割过程5 min，留置导尿管时间24 h,术后血红蛋白平均降低5.7%。术后6月随访： Qmax从基线值的 8.7 mL/s改善至 21.7 mL/s，IPSS从23分降至 8.9 分，QoL从5分降至2.6分，PVR从143 mL 减少到 25 mL。术后12月随访：IPSS从23下降到6.8，Qmax从基线值的 8.7 mL/s改善至18.3 mL/s。GILLING等[42]的另一项纳入15例患者的前瞻性非随机单中心试验也证实了RHWA的可行性和有效性。至于术后并发症和对性功能的影响评估方面，目前有限的病例数据表明RHWA术后没有观察到术后出血、尿失禁、逆行射精、勃起障碍等并发症发生[34,41]。

RHWA的自动化程度高、耗时短，切割时避免了热能的使用，减少了出血和损伤的几率，对性功能无明显损害，术后短期随访效果确切。未来整个系统可能实现更高程度的自动化。但该技术目前的局限在于前列腺体积大于100 mL或者合并前列腺中叶增生，并且还需要进行大量的临床试验来验证该项技术的安全性、有效性和实用性。

5 总结与展望

BPH的微创治疗始于TURP，至今已有80余年历史。近年来各种新的微创治疗手段层出不穷，都旨在改善LUTS、提高患者生活质量的前提下，尽量减少手术并发症，保护患者性功能。总之，BPH是一种影响生活质量的疾病，微创治疗的目标是缓解LUTS、改善生活质量，因此在改善患者排尿功能障碍的前提下应当尽量减少对性功能的影响及其他手术副作用。此外，BPH是一种老年性疾病，安全性是首要的，应针对患者的全身情况制定个体化治疗方案。众多新兴技术在动物研究和临床试验中已取得了令人鼓舞的疗效，但仍需要时间的检验。