转移性去势抵抗性前列腺癌多学科临床讨论

钱苏波 沈海波 叶定伟 叶明 王辉 傅宏亮 蒋马伟 齐隽

转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）几乎是所有前列腺癌进展的必经阶段，且目前尚无规范有效的治疗方案。虽然目前报道有较多的治疗方式选择，但仍存在如治疗时机、治疗选择和顺序、联合治疗以及疗效评价等问题。本研究旨在探讨mCRPC患者的规范化、个体化治疗，并分享多学科协作体系（multidisciplinary treatment，MDT）的诊治经验。

1 材料与方法

1.1 临床资料

患者，男性，84岁，因“确诊前列腺癌8年余”于2017年12月就诊于上海交通大学医学院附属新华医院。2009年8月患者因“进行性排尿困难伴夜尿增多1年余，加重半年”于外院就诊，住院期间检查总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）为48.92 ng/mL，未行前列腺穿刺。因考虑前列腺癌可能性大，且为改善排尿症状行经尿道前列腺切除术（transurethral resection of prostate，TURP）+双侧睾丸切除术，术后病理提示前列腺腺癌，Gleason评分为（4+4）分。术后骨扫描等影像学检查未见明显转移证据，患者口服比卡鲁胺（康士得）100 mg/天，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）呈进行性下降，术后3个月复查tPSA为0.12 ng/mL，遂停用比卡鲁胺。后定期复查tPSA维持在0.1 ng/mL左右。2014年2月起患者PSA出现反复波动，先后口服比卡鲁胺50 mg/天，行前列腺放射性粒子植入治疗，前列腺区域总剂量为30 Gy（3 Gy/次×10次）的局部放疗，更换比卡鲁胺改为氟他胺（福至尔）以及比卡鲁胺增加剂量至100 mg/天等治疗，PSA仍无明显缓解。2017年10月复查tPSA为6.14 ng/mL，遂换用阿比特龙（印度Glenmark公司）治疗，PSA仍无明显下降。2017年11月复查tPSA为9.05 ng/mL，病程中tPSA变化见图1，血清睾酮为0.49 ng/mL，骨扫描提示左侧股骨下段骨形成活跃。患者在病程中，一般情况良好，查体无明显阳性体征，仅近一周偶有血便外无特殊不适主诉。

1.2 治疗方法

根据患者病程及实验室和影像学检查，诊断为mCRPC。经MDT讨论后予以：1）口服阿比特龙1000mg/天，密切监测PSA及睾酮变化，进一步评估阿比特龙疗效及不良反应；2）配合使用拄拐、左下肢长骨支架等物理性预防措施，并联合使用唑来膦酸预防骨不良事件（skeletalrelated events，SREs）的发生；3）对左股骨下段转移病灶进行局部放疗，总剂量为30 Gy（3 Gy/次×10次）。

2 结果

入院后患者复查tPSA为8.52 ng/mL。18F-PSMAPET/CT检查提示，腹主动脉旁多发淋巴结，直径最大者为10 mm，代谢增高，考虑转移；左股骨下段转移；前列腺（前叶）复发可能（图2）。患者治疗2个月后（2018年2月），tPSA逐渐下降，降为2.86 ng/mL，4个月后（2018年4月）已下降至1.29 ng/mL。患者未再见血便，无明显骨痛、关节肿胀等不适，未见明显不良反应。

图1 病程中患者tPSA变化情况

图2 18F-PSMA-PET/CT检查结果

3 讨论

个体化治疗是mCRPC未来的发展趋势，平衡疗效和不良反应是临床医生应重点考虑的问题。开展MDT有利于制定规范化、个体化的治疗方案，探讨针对mCRPC患者更有效的治疗方法，从而使更多患者获益。

泌尿外科医师：去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate，CRPC）根据欧洲泌尿外科学会（EAU）指南（2017年）［1］定义为血清睾酮达到去势水平（＜50 ng/dL或1.7 nmol/L）且满足以下条件之一：1）生化复发（间隔1周连续3次PSA升高，较最低值升高2个50%且PSA＞2 ng/mL）；2）放射学进展：出现新的病灶（骨扫描出现2处或以上病灶，或根据RECIST标准出现软组织病灶增大）。

关于转移性前列腺癌的治疗目前认为主要包括3个方面：原发病灶局部治疗（根治性手术或放疗）、转移病灶治疗以及系统性化疗和激素治疗［2］。对于转移性前列腺癌而言，最重要的治疗方式目前仍为系统性治疗。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2017年）推荐，多西他赛、Sipuleucel-T、阿比特龙+泼尼松以及恩杂鲁胺等均可用于无症状或有轻微症状，未接受多西他赛化疗mCRPC患者的治疗。研究证实［3］，阿比特龙能显著改善无症状或有轻微症状的mCRPC患者的生存获益，显著减缓疼痛症状的进展，推迟化疗和阿片类镇痛药物的应用，并推迟ECOG评分的恶化。此外，越来越多的证据显示，早期联合多西他赛化疗，甚至在激素敏感性阶段联合多西他赛治疗，能明显改善患者的总生存时间（overall survival，OS）及疾病特异性生存时间（disease specific survival，DSS）［4-5］。甚至有研究证实，阿比特龙联合多西他赛化疗能进一步延长患者的OS［6］。此外，de Bono等［7］研究发现，阿比特龙治疗失败的mCRPC患者仍能从多西他赛化疗中获益。

对转移性前列腺癌行原发病灶减瘤治疗越来越引起临床医生的关注。目前，关于转移性前列腺癌行原发病灶局部治疗有6篇报道，其中最近的1篇报道发表于2017年。SEER数据库统计了2004年至2013年行内分泌治疗的转移性前列腺癌患者为13 692例，其中行根治性手术313例、近距离放疗161例以及未行手术或放疗13 218例。研究发现，原发病灶局部治疗相比于无局部治疗的患者具有更低的肿瘤特异性死亡率（cancer specific mortality，CSM），特别是对于Gleason评分≤7分、肿瘤TNM分期低于cT3、M1a期以及已婚的患者［8］。然而，EAU指南（2017年）［1］也指出，去势治疗联合任意局部治疗，在转移性前列腺癌中仅作为临床研究开展（推荐等级A）。

结合该患者病情，可考虑在维持或加强去势治疗的基础上继续使用阿比特龙治疗。此外，可考虑在现阶段联合使用多西他赛化疗，或在阿比特龙治疗失败后选用多西他赛化疗，也可尝试Spiculeucel-T或恩杂鲁胺治疗。然而，因患者高龄，既往有TURP、放射性粒子植入和前列腺区外放疗病史，若行减瘤治疗，则手术难度较大且存在一定手术风险与并发症，需谨慎选择。

放疗科医师：文献报道，90%mCRPC患者存在骨转移，骨转移病灶易导致包括病理性骨折等SREs的发生，严重影响患者生存质量。因此，对于mCRPC患者应常规治疗骨转移病灶，以减少SREs的发生［9］。结合该患者病史，首先需完善股骨MRI检查，明确有无骨髓受累，并且可配合使用拄拐、下肢长骨支架等物理方法预防SREs的发生。针对骨转移病灶，目前最常用的药物为双磷酸盐。双膦酸盐被认为可延缓SREs及病理性骨折的发生，但对疾病整体进展、预防骨转移、OS等方面并无明显改善。针对前列腺癌骨转移病灶除用双膦酸盐治疗外也可尝试使用地诺单抗（denosumab）。研究证明，与安慰剂相比，地诺单抗可显著提高无骨转移生存时间，延缓新发骨转移病灶的发生［10］，且与双膦酸盐相比，能显著延长进展至第一次SREs的时间［11］。

近年来，随着转移性前列腺癌系统性治疗方式的发展，患者OS明显改善，但转移病灶的姑息性放疗仍具有不可忽视的作用。局部放疗可有效控制骨转移病灶，减少SREs的发生，是目前普遍认同的观点。Nieder等［12］研究发现，对于骨转移病灶，在全身系统性治疗的基础上联合姑息放疗可明显提高患者的OS。但事实上，关于骨转移病灶局部放疗对患者的生存获益，目前仍存在争议。此外，也有研究证实［13］，对于转移淋巴结的局部放疗是一种安全的治疗方式，且能显著延长患者疾病无进展生存，及无二线系统性治疗生存时间（secondline systemic treatment-free survival）。

结合该患者病情，对左股骨下段转移病灶进行局部放疗（推荐3 Gy/次×10次）是合理的。也可尝试行腹膜后转移淋巴结的局部放疗。此外，应完善股骨MRI检查，明确有无骨髓受累，并继续辅以拄拐、下肢长骨支架等物理性预防措施，联合使用唑来膦酸，预防SREs的发生。

核医学科医师：目前常规影像学检查对前列腺癌转移病灶的检出率并不高，如CT/MRI的敏感度约41.7%、特异度约85.5%；11C-Choline-PET/CT的敏感度及特异度也仅为19%～60%及95%～97%［14］。近年来，PSMAPET/CT、PSMA-PET/MRI被逐渐广泛应用于前列腺癌的病情评估。有研究报道［15］，PSMA-PET/CT、PSMA-PET/MRI对前列腺原发病灶的检出敏感度及特异度分别约为75.0%及98.8%，对淋巴结转移的检出敏感度及特异度约为75.0%及98.8%，对骨转移的检出敏感度及特异度为98.7%～100%及86.7%～89.3%。结合该患者病史，18F-PSMA-PET/CT诊断腹主动脉旁多发淋巴结转移，左股骨下段转移以及前列腺（前叶）复发基本明确。

对于mCRPC患者，放射性药物治疗也是一种可选的合理治疗方式。223Ra是目前较新的放射性核素，通常为每个月静脉注射1次，共6个周期。作为一种α放射性同位素，223Ra能诱导双链DNA裂解，且组织穿透性较小（穿透距离＜10个细胞直径），因此具有高效杀死骨转移病灶而对骨髓毒性较小的特点。研究证实［16］，6个周期的223Ra治疗能为mCRPC患者带来生存获益，减少SREs的发生，且具有较少的不良反应［16］。也有研究报道［17］，223Ra联合阿比特龙、恩杂鲁胺以及地诺单抗，可进一步延长患者的OS。此外，153Sm-EDTMP、177Lu、89Sr等［18］放射性核素也被证明可用于治疗前列腺癌的骨转移病灶。结合该患者病情，当其他常规治疗方式均无效时，可以考虑采用上述新型放射性核素治疗。

综上所述，本例患者后续可继续维持当前治疗，并适时行影像学复查，评价相关病灶的变化情况，可考虑以18F-PSMA-PET/CT作为评估手段。也可选择采纳如下治疗方案：1）根据病情演变，决定是否联合多西他赛全身化疗；2）换用恩杂鲁胺治疗；3）Sipuleucel-T细胞免疫治疗以及行放射性核素治疗（如223Ra、177Lu等）；4）必要时考虑腹膜后转移淋巴结的局部放疗。