术前红细胞分布宽度对非小细胞肺癌患者预后的评估价值

肺癌已成为中国发病率最高的恶性肿瘤，也是肿瘤相关性死亡的首要原因［1］。肺癌病理类型中约85%是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。尽管在肺癌的诊断和治疗方面取得了进步，但肺癌的5年生存率约为16%［2］。准确的术前预后判断及治疗方案的确立对肺癌患者的预后及个体化治疗起到重要作用。近年来，研究发现大量与NSCLC患者预后相关的因子，然而大部分预测因子不能在术前获得。此外，部分预测因子仅仅处于实验研究阶段。

红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）为全血细胞常规检测项目之一，是反映红细胞体积异质性的参数。癌症与慢性炎症互为因果关系，而RDW与慢性炎症相关［3］。近年来研究发现，RDW对评估肺癌转移具有重要价值［4］。但目前国内有关术前RDW与NSCLC预后关系的研究报道较少。在此背景下，本研究对天津医科大学肿瘤医院2008年3月至2012年12月行根治性手术的513例NSCLC患者的临床病理资料进行回顾性分析，以探讨术前RDW对NSCLC患者预后的评估价值。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例资料 回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2008年3月至2012年12月行根治性手术的NSCLC患者513例的病理资料。纳入标准：1）首次行肺癌根治术并且术后病理证实为NSCLC；2）术前未接受任何新辅助治疗；3）所有患者均排除严重肝肾功能不全、急性感染、血液系统及免疫系统疾病等；4）外周血常规检验记录及随访资料完整。其中男性335例，女性178例。年龄24～81岁，中位年龄60岁。456例行肺叶切除术，57例行全肺切除术；中央型肺癌150例，周围型肺癌363例。根据2015年修订的世界卫生组织（WHO）分类法和第8版TNM分类法确定NSCLC的病理诊断和分期［5-6］。鳞癌241例，腺癌207例，其他类型65例；Ⅰ期235例，Ⅱ期104例，Ⅲ期174例。本研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会审查批准，得到全部研究对象或其家属知情同意。

1.1.2 仪器与试剂 Sysmex XE-2100全自动血细胞分析仪、原装配套试剂盒高、低两个浓度水平的质控品均购于日本希森美康公司。

1.2 方法

1.2.1 标本采集与RDW检测 使用含乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）的真空采血管，收集513例患者术前1～2周清晨空腹静脉血。检测高、低2个浓度水平的质控品，确定结果在控后，将上述采集标本在Sysmex XE-2100全自动血细胞分析仪上进行RDW检测。

1.2.2 随访情况 术后随访包括病史采集、查体、生化检查和影像学检查等，2年内每3～6个月随访1次，随后每年随访1次。无病生存期（disease-free survival，DFS）定义为手术时间至肿瘤第一次进展时间或末次随访的时间；总生存期（overall survival，OS）定义为手术时间至死亡或末次随访的时间。随访截至2016年6月，随访时间2.0～96.0个月，中位随访时间47.0个月。

1.3 统计学分析

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，比较采用秩和检验。根据受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定RDW截断值。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验不同RDW组的生存差异。采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术前RDW截断值的确定

513例NSCLC患者术前RDW中位值为13.00%（区间：11.30%～21.80%）。根据术前RDW和生存情况建立ROC曲线，当术前RDW为12.95%时，曲线下面积最大为0.619（图1）。其中RDW≤12.95%者250例，占48.7%；RDW＞12.95%者263例，占51.3%。

图1 ROC曲线分析确定术前RDW的最佳截断值

2.2 术前RDW与临床病理特征实验室变量之间的相关性

除年龄（P=0.001）外，RDW≤12.95%与 RDW＞12.95%组之间患者性别、吸烟史、手术类型、病理类型、肿瘤侧别、肿瘤位置、淋巴结转移状态和病理分期均差异无统计学意义（均P＞0.05，表1）。术前RDW分组与血红蛋白（P＜0.001）、白蛋白（P＜0.001）、纤维蛋白原（P=0.005）、D-二聚体（P=0.028）和OS（P＜0.001）相关，而与肿瘤大小、白细胞和血小板计数差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

2.3 术前RDW与NSCLC患者预后的关系

本研究中所有NSCLC患者的5年OS为50.0%，中位生存时间为47.0个月。术前RDW≤12.95%与RDW＞12.95%组患者的5年无DFS分别为58.8%和36.6%，差异具有统计学意义（P＜0.001，图2A）；术前RDW≤12.95%与RDW＞12.95%组患者的5年OS分别为61.0%和39.8%，差异具有统计学意义（P＜0.001，图2B）。根据病理分期进行亚组分析显示，无论在Ⅰ、Ⅱ期还是Ⅲ期NSCLC中，术前RDW≤12.95%组5年总生存率均好于RDW＞12.95%组（Ⅰ期：78.8%vs.52.1%，P＜0.001，图3A；Ⅱ期：59.2%vs.48.8%，P=0.043，图3B；Ⅲ期：37.6%vs.17.1%，P=0.003，图3C）。在5年无病生存率比较中，亚组分析显示差异具有统计学意义（图3D、E和F）。

表1 NSCLC患者术前RDW和临床病理特征的相关性

2.4 NSCLC患者DFS和OS的单因素及多因素分析

单因素分析结果显示，肿瘤位置、病理分期、血小板计数、白蛋白、血红蛋白、纤维蛋白原和术前RDW是影响NSCLC患者DFS和OS的危险因素（均P＜0.05，表3）。将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示术前RDW（DFS：P＜0.001，OS：P＜0.001）和病理分期（DFS：P＜0.001，OS：P＜0.001）是影响NSCLC患者DFS和OS的独立危险因素（表3）。

表2 NSCLC患者术前RDW和实验室变量的相关性

图2 513例NSCLC患者中高低RDW组生存比较

图3 Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期NSCLC中高低RDW组生存比较

表3 NSCLC患者的单因素和多因素分析

3 讨论

近年来，肺癌的诊断和治疗均取得了较大的进展，但是肺癌患者的5年OS仅为16%左右［2］。肺癌中约85%是NSCLC。因此，准确的术前预后判断及治疗方案的确立对NSCLC患者的预后及个体化治疗起到重要的作用。

RDW是反映红细胞体积异质性的参数，其数值增高常提示红细胞大小不均一，在临床上，经常应用RDW联合红细胞平均体积来鉴别诊断各种不同类型的贫血［7］。有研究显示，RDW能作为预测心力衰竭发病率和病死率的独立预后因子后［8］。近年来，多项研究发现RDW与C-反应蛋白和红细胞沉降率等常规炎症指标及白介素-6和肿瘤坏死因子-ɑ等显著相关［9-10］。

由于癌症与慢性炎症互为因果关系，因此RDW升高在肿瘤的发生、发展过程中所起的作用越来越引起关注。有研究报道，RDW与多种恶性肿瘤的预后相关［11-12］，包括肺癌［13-14］。而术前 RDW 水平和NSCLC患者预后关系的研究较少。因此，本研究旨在探讨术前RDW水平与NSCLC患者临床病理特征和预后的相关性。

本研究首先利用ROC曲线确定术前RDW的截断值，并根据截断值将所有研究对象分为RDW≤12.95%和RDW＞12.95%两组。低血红蛋白和低蛋白血症与营养状况不佳有关，这反映出癌症进展导致恶病质。恶性肿瘤患者通常存在不同程度的血液高凝状态，纤维蛋白原作为凝血过程中重要的一员，在一定程度上影响肿瘤的发生、发展，并且与肿瘤的转移及黏附相关［15］。作为交联纤维蛋白的最终降解产物，D-二聚体是凝血和纤溶系统激活的标志。在本研究中，相关性分析发现RDW与年龄、血红蛋白、白蛋白、纤维蛋白原和D-二聚体相关。这也从侧面反映了RDW可能参与了NSCLC的发生、发展。Koma等［13］分析RDW在332例Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者中的临床意义发现，与低RDW组肺癌患者相比，高RDW组肺癌患者预后较差，并且多因素结果显示，RDW是影响NSCLC患者预后的独立危险因素。在国内研究报道中，翟海军等［14］根据RDW水平将211例Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者分为两组，生存曲线显示高RDW组3年死亡率明显高于低RDW组，而Ⅳ期肺癌患者占35.5%，并且缺少单因素和多因素分析结果。本研究发现，无论是5年DFS还是5年OS，高RDW组NSCLC患者预后均明显差于低RDW组。进一步的多因素分析也表明，术前RDW水平是影响NSCLC患者预后的独立危险因素（DFS：P＜0.001，OS：P＜0.001），与之前研究报道结果一致［13］。同样，根据病理分期进行亚组分析，结果均显示高RDW组NSCLC患者预后明显差于低RDW组。因此，术前RDW可以作为判定行根治性手术切除的NSCLC患者进展和预后的重要指标。

所有行根治性手术切除的NSCLC患者术前均接受血常规检测，RDW作为血常规的指标之一，数据较为容易获取，无需额外开支。此外，与血清肿瘤标志物如SCC、NSE、CEA和Cyfra21-1相比，RDW更为便宜且快捷。

综上所述，术前RDW可以预测行根治性手术的NSCLC患者预后，并且能在术前将患者分成预后不同的两组。由于本研究是单中心、回顾性的研究，因此亟需多中心、大样本和前瞻性的研究验证。