氟哌啶醇联合托吡酯治疗小儿抽动障碍疗效及安全性研究

陆 聪，张文锐

（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130000）

抽动障碍是一种以运动性抽动和发声性抽动为主要临床表现的神经精神性疾病，常伴有注意缺陷多动障碍、强迫障碍等精神疾病，多发于儿童及青少年，严重影响患儿的学习、生活及心理发展[1]。研究显示，中枢神经递质失衡在抽动障碍的起病发挥着重要作用，主要与多巴胺等单胺类递质功能异常有关[2]。因此，临床多给予多巴胺受体阻滞剂治疗，其中以氟哌啶醇较常用。氟哌啶醇可有效改善患儿的临床症状及体征，但长期大剂量用药可导致严重的锥体外系反应[3]。近年来，托吡酯作为第2代新型广谱抗癫痫药物，亦被批准用于治疗抽动障碍。本研究中应用托吡酯联合氟哌啶醇治疗抽动障碍患儿，观察其对血清谷氨酸（glutamic acid，Glu）和门冬氨酸（aspartic acid，Asp）水平的影响，并对比分析了其疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《DSM-Ⅳ精神疾病诊断准则手册》中抽动障碍的相关诊断标准[4]；年龄5～16岁；耶鲁综合抽动严重程度量表（yale global tic severity scale，YGTSS）≥25分；本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属签署知情同意书。

排除标准：风湿性舞蹈病、精神发育迟滞、癫痫、肝豆状核变性、手足徐动症、脑部感染、恶性肿瘤等疾病；严重心、肝、脑、肾等器质性疾病；近1个月内应用过精神药物；患有精神意识障碍而不能完成研究。

病例选择与分组：选取我院2014年6月至2016年6月收治的抽动障碍患儿210例，根据随机数字表法分为托吡酯组、氟哌啶醇组和联合组，各70例。3组患儿一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。详见表1。

表1 3组患儿一般资料比较（n=70）

1.2 方法

托吡酯组给予托吡酯片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20020557，规格为每片100 mg），起始剂量为 0.5 mg/（kg·d），10 d 内增至 5 mg/（kg·d），分 2 次口服；氟哌啶醇组给予氟哌啶醇注射液（湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H43020555，规格为每支1 mL ∶5 mg），起始剂量为 1.0 mg/d，10 d 内加大剂量至6.0 mg/d；联合组给予托吡酯联合氟哌啶醇，托吡酯的用法用量同上，氟哌啶醇注射液用法同上，最大剂量不超过3 mg/d。若患者出现锥体外系反应，加用盐酸苯海索，第1日口服2 mg/d，分2次服用，以后根据患儿锥体外系反应症状改善程度酌情增减。3组患儿均连续治疗12周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

血清Glu和Asp水平：于治疗前后抽取患儿清晨空腹外周肘静脉血8 mL，以3 000 r/min的速率离心10 min，静置分层，取上层清液，采用分光光度法检测血清Glu和Asp的浓度，仪器为日本岛津公司的Shimadzu RF-540型荧光分光光度计。

YGTSS评分[5]：采用YGTSS量表对患儿的运动抽动、发声抽动及综合损伤3方面进行评估。抽动的评估范围由抽动的部位数、频率、强度、复杂度、干扰度5要素组成，对每个要素进行评分，0分表示无影响，5分表示严重影响，运动抽动总分和发声抽动总分各25分。综合损伤从0～50分6个等级，每等级10分，0分表示无综合损伤，50分表示严重综合损伤。严重度=运动性抽动得分+发声性抽动得分+综合损伤得分。

临床疗效[6]：采用YGTSS评分减分率计算法（尼莫地平法）评价，减分率（%）=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。显效，减分率≥60%；有效，减分率为30% ～59%；无效，减分率<30%。总有效=显效+有效。

副反应量表（TESS）评分[7]：采用TESS量表评价药物治疗的副作用，将34项症状归纳为6组症状，包括行为不良反应、实验室检测、神经系统反应、自主神经系统症状、心血管系统反应及其他。严重程度按0～4级评分，其中0分为无该项症状；1分为偶有该项症状；2分为轻度，不影响正常功能；3分为中度，对正常功能有某种影响或损害；4分为重度。各分值累加，分值越高，说明副作用越大。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用 t检验，多组间计量资料比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

3 讨论

目前，抽动障碍的病因及发病机制尚不明确，可能与大脑纹状体多巴胺能系统过度活跃有关[8]，因此临床多给予多巴胺受体阻滞剂氟哌啶醇治疗，并得到了广泛认可。近年来，抽动障碍的发病与脑内γ-氨基丁酸系统功能低下有关，抽动障碍患儿脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸直接和间接投射通路减少，导致对丘脑皮层兴奋性神经元抑制不足，从而引起皮质GLU和ASP等神经兴奋性氨基酸水平增加，使得大脑皮层兴奋性增加，产生抽动症状[9]。

氟哌啶醇为选择性中枢多巴胺受体阻滞剂，主要作用于突触后多巴胺受体，对运动性抽动和发声性抽动效果尤佳，受到临床广泛认可。氟哌啶醇早期用于治疗抽动障碍和癫痫，但不良反应相对较大，长期大剂量应用可引起严重的锥体外系反应，需服用抗胆碱药物改善不良反应[10]。部分患儿因不能耐受不良反应而放弃服用药物，从而影响疾病的治疗。托吡酯为新型广谱抗癫痫药物，在控制癫痫发作及偏头痛治疗中具有高效性，其主要通过选择性阻断钠通道，减少异常放电，增强γ-氨基丁酸受体作用，增加γ-氨基丁酸介导的神经抑制作用，降低兴奋性[11]。此外，托吡酯亦可起到营养神经的作用，减轻抽动障碍的心理应激[12]。

表2 3组患儿YGTSS评分比较（X ± s，分，n=70）

表3 3组患儿临床疗效比较[例（%），n=70]

表4 3组患儿血清Glu和Asp水平比较（X ± s，μmol/L，n=70）

表5 3组患儿治疗期间TESS评分比较（X ± s，分，n=70）

本研究结果显示，联合组总有效率明显高于托吡酯组和氟哌啶醇组，而托吡酯组亦明显高于氟哌啶醇组；治疗后12周，3组患儿YGTSS各项评分均明显降低，联合组降低最明显，其次是托吡酯组。托吡酯联合氟哌啶醇可增强治疗效果，有效改善患儿的运动性抽动和发声性抽动，二者起到协同治疗作用。其作用机制可能为通过阻断多巴胺受体，调节中枢神经递质平衡，同时增强γ-氨基丁酸受体作用，增加γ-氨基丁酸介导的神经抑制作用，从而降低兴奋性，改善异常行为。托吡酯的联合应用可通过激活γ-氨基丁酸受体，引起氯离子大量通过神经元细胞膜通道，使细胞膜发生超极化，抑制神经兴奋性氨基酸Glu和Asp的大量释放，从而降低血清Glu和Asp的水平[13]。此外，托吡酯亦可通过选择性阻断钠通道和钙通道，减少异常放电，拮抗谷氨酸能神经兴奋作用，从而起到治疗抽动障碍的作用[14]。

本研究结果显示，联合组和托吡酯组治疗2，4，8周的TESS评分均低于氟哌啶醇组(P<0.05)，且联合组稍高于托吡酯组，但差异无统计学意义(P>0.05)。同时，托吡酯组的不良反应明显少于氟哌啶醇组，且二者联合应用并不会增加不良反应。长期大剂量使用氟哌啶醇可引起严重不良反应，常见且较严重的是锥体外系反应，可引起患儿急性肌张力障碍，出现明显的扭转痉挛，吞咽困难，静坐不能及类帕金森病[15]。托吡酯不良反应轻，无肝、肾功能损害，无锥体外系反应。不良反应的发生直接与剂量相关，托吡酯的联用，在保证治疗效果的同时，亦可减少氟哌啶醇的用量，从而减少因大剂量使用氟哌啶醇而引起的不良反应。

综上所述，托吡酯治疗小儿抽动障碍的疗效优于氟哌啶醇，且不良反应少，其作用机制可能与降低血浆神经兴奋性氨基酸Glu和Asp水平有关；二者联合应用可增强疗效，且不增加不良反应的发生率，值得应用。