隐性听力损失*—临床听力学的新挑战(2)·诊治现状与面临问题

冀飞

如同听神经病[1]这一概念的提出，“隐性听力损失(hidden hearing loss, HHL)”概念的提出对于以往一些“不典型”的病例给出了合理的解释[2]，对于一些边界较为模糊的听力损失给出了明确诊断的可能性。但是，关于这类听力损失的发生机制仍然存在很多证据上的缺失，特别是临床诊断的直接证据尚无定论，需要进一步明确。此外，对于HHL的干预和预防(如药物、助听装置，以至于职业安全条例的可能修改)等都有赖于对其更深入的定性和定量研究。

1 HHL临床诊断上的“隐”和“显”

Kujawa等[3]对噪声暴露后小鼠传入突触损伤情况的研究是具有开创性的。该研究的结果为人们提供了一个新的体系对临床上一些“若隐若现”的听力障碍和感知障碍[4]进行分析，与以往针对毛细胞[5]和中枢处理障碍[6～10]的考虑均不同。

1.1HHL的主要临床表现 HHL患者往往有噪声接触史、高龄等危险因素，高阈值、低自发放电率(spontaneous rate,SR)听神经传入纤维和突触的损伤(或不完全修复)可导致时间编码和强度编码的缺陷，也可导致中枢增益的异常增加，但不影响主客观听觉阈值；其功能障碍主要在于困难聆听条件下的听觉感知障碍[11]。心理物理学研究表明HHL患者的频率、强度和相位差分辨能力均变差[4]。因此，HHL患者的临床表现可包括：噪声下言语识别能力降低、时域编码相关功能(压缩、混响言语识别暨语速快)降低、感知功能下降、耳鸣和听觉过敏、声源定位、音乐感知变差，耳鸣和听觉过敏也可能是HHL的早期临床表现。在早期对耳鸣患者的研究中已经提到，与噪声暴露小鼠[3]有相同的电生理表现，即ABR波I幅度降低而波V幅度不变[12]，研究者认为自身稳态可塑性(homeostatic plasticity)使得因耳蜗突触受损而降低幅度的ABR波V的幅度恢复正常，也正是这种自身稳态控制触发了耳鸣的发生[12]。

1.2HHL的诊断方法 目前，诊断HHL的核心损伤——内毛细胞的损伤或不完全修复，金标准是使用组织学方法对突触标记进行定量计数，但这在临床上是不可能完成的[13]。表1列出了文献提到的目前临床上可使用的HHL诊断方法，2017年ASHA年会上关于HHL的专题讨论中，与会专家认为HHL的临床诊断一定是包括噪声下言语识别等测试在内的一系列测试组合而不是单一测试方法[14]，表2列出了已报道的诊断方法组合。现有临床研究文献中“确诊”为HHL的病例，通常同时满足两个条件：①常规频率纯音听阈、各频率ABR的波V阈值正常，DPOAE均引出；②中高刺激强度下ABR的波I[或ECochG的复合动作电位(CAP)]幅度降低。前者代表了外毛细胞(OHC)和内毛细胞(IHC)功能正常，后者由于已被证实主要来源于I型神经元外周侧无髓鞘的树突[15]，因此代表高阈值、低自发放电率(SR)突触/纤维的损伤或不完全修复。相对于ABR波I，ECochG的CAP分化更好，且同时记录到的SP还可部分反应内毛细胞的功能[16, 17]。此外，频率跟随反应(frequency-following response, FFR；也叫做包络跟随反应envelope-following response, EFR)是稳定反映脑干水平神经元对于刺激声的反应同步化活动的诱发电位，对耳蜗突触病变敏感，可作为第二个方法的替代[18～21]。各种噪声条件下的言语识别测试和时域编码能力测试反映的是HHL的阈上功能障碍，在满足上述二个条件的基础上确认HHL在患者中的存在[19, 22～24]。此外噪声暴露史也是重要的诊断依据，因此有临床研究加入了问卷评估[11]，其他如扩展高频[24]、声反射[25]、TEN测试[26]等有望提供有价值的诊断信息，但目前与HHL相关性还有待进一步证实。

表1 不同文献提出的HHL诊断方法、性质及判断指标

表2 不同文献提出的HHL临床诊断方法组合

1.3目前HHL临床诊断中面临的问题

1.3.1需要灵敏度和特异度更强的方法或方法组合 上文所述的两个诊断条件是有利于临床研究控制受试者同质性的，但很有可能漏掉同时有突触或低SR纤维损伤和听阈升高的患者。有学者通过对年轻人群临床研究认为，噪声导致的HHL，仅当暴露噪声级较高时，方可通过听力测试发现，但通常此时已同时伴有听阈的改变[33]，这种情况显然在上述两个条件限定的范围之外。另一方面，Grose等[27]研究发现，有吵闹音乐声暴露史的年轻人，即使满足了听阈和OAE正常、ABR的波I/V幅度比下降这两个条件，却未发现任何时域编码能力和噪声下言语识别能力等阈上功能损害。Grinn等[23]对32例21～27岁年轻人进行的临床研究显示，娱乐性噪声暴露与HHL相关的检查结果没有显著相关性，听阈、DPOAE幅度、AP幅度均未随噪声暴露发生改变。Guest等[29]对25岁左右年轻耳鸣患者中的研究发现耳鸣与噪声暴露相关，但没有HHL的特征性电生理变化(ABR波I振幅降低、EFR改变)。上述报道说明，需要灵敏度和特异度更好的方法或方法组合，建立联通“危险因素-神经损伤-功能障碍”的诊断标准，特别是在年轻人群中。

1.3.2混合了听力损失时如何界定HHL 前来医院就诊的患者往往是有听阈改变和毛细胞(OAE)损伤的，但同时有HHL的特征性功能障碍，如：噪声下言语识别困难等，其中极可能相当一部分患者同时有带状突触或传入纤维的损伤。据估计，听阈正常的King-Kopetzky综合征(King-Kopetzky syndrome,KKS)患者约占耳鼻喉门诊患者的10%[10]，这个比例可以大体相当于HHL的比例。那么混合了听阈变化的HHL患者应该会更多。对这部分患者的听力损失的界定和诊治目前尚无文献具体提到[2]，这可能涉及另外一个问题——HHL的转归。

1.3.3与中枢听觉处理障碍、听神经病的关系和鉴别诊断 HHL患者的听功能障碍与听神经病(auditory neuropathy, AN)和中枢听觉处理障碍(central auditory processing disorder, CAPD)有相似之处。有观点甚至认为HHL也应包含CAPD[34]，从机制来看，HHL虽然在言语识别等功能性损害方面与CAPD类似，但应属于外周病变，除了传统的听力检查方法，认知能力测试、中枢听觉诱发电位(CAEP)等在鉴别诊断时有助于与CAPD区分。需要注意的是，FFR和言语识别测试都受到中枢处理能力的影响[18]。特别是FFR主要产生于脑干，大部分来源于下丘，所以FFR异常可能不仅仅是耳蜗突触或者神经病变的原因，也可能是源于中枢听处理问题，因此其诊断作用受到一定限制[21]。

HHL和AN同属外周病变，HHL也被一些学者认为是AN的一个亚型或者一种轻度表现形式。但二者机制上有所不同，OTOF基因突变引起的AN已被证明其损伤部位与HHL的损伤部位不同[35]。AN的危险因素是遗传和围产期因素，外毛细胞功能正常而听神经同步性受损，故对神经同步性依赖较高的ABR无法引出。HHL是获得性的听功能损伤，保留下来的传入神经纤维的同步性并未受损，因此ABR是可以引出的；ABR波形分化即可帮助鉴别诊断HHL和AN。

2 关于HHL的诊、治、防，尚待“显”现的未来

2.1进行论证力度更强的临床研究 对HHL本质的理解和相应的诊断方法、干预策略的完善，都尚需要大量的工作。动物实验揭示的噪声等危险因素与传入HHL病理改变之间的关系，在临床上还需要更多证据支持。现有临床研究的不足和需要做的相应工作包括：①作为关键诊断指标的ABR是间接证据，无法确定是否在人类中的提示作用等同于啮齿类动物中的结果[29]；未来可通过条件化训练对动物进行噪声下的行为评估连接基础和临床证据[36]；②现有研究都是横断面观察[2]，未来希望能有针对同一人群甚至个体的长期追踪研究，对危险因素的交互作用、易感性和疾病的转归进行纵向临床观察；③现有HHL临床研究的分组依据往往是通过问卷得到的既往噪声暴露史[24]，对噪声暴露剂量没有很好地测定[29]。未来如能对噪声暴露的种类、声级、时长等进行较细致的统计，可对特定人群HHL的防治提供较好证据支持；④人类颞骨解剖结果证明独立于毛细胞的耳蜗突触和螺旋神经节损伤在人类中很常见[37, 38]。四十岁之后的时域处理能力下降也非常明显[39]。因此针对HHL的流行病学调查很有必要，但前提是有明确量化的筛查诊断标准。

2.2诊断的量化标准 HHL的诊断相比AN的诊断还欠缺量化。AN诊断中ABR缺失、OAE或CM引出这两个“全或无”的条件比较明确，对于鉴别诊断也很有帮助[40]。HHL的诊断必要条件则不是“全或无”的。文献提到的临床研究中，研究对象听阈正常的标准是低于25 dB HL；这里“正常”是一个范围，可能有多达10 dB以上的个体差异，不排除突出病变导致听阈轻微改变的情况。另一个重要指标是ABR的波I(或ECochG的CAP)幅度，其阳性标准也是定性的“降低”，考虑到ABR的波I幅度个体变异较大[13]，这个“降低”的界值更需要明确量化；包括采用I/V波幅度比、SP/CAP幅度比的情况，都需要一定的临床数据作为设定阳性界值的依据，如同耳蜗电图在梅尼埃病的诊断中一样[41]。除此以外，噪声下言语识别测试的“变差”也需要定量的诊断标准。最新的报道中有学者借助TEN(threshold equalizing noise test)(HL)测试等方法的结果建立了HHL定量诊断统计学模型[26]，为HHL定量诊断提供了很好的借鉴。

2.3HHL的可能干预 关于HHL的可能干预，现阶段尚无特异性的方法。由于噪声损伤突触导致HHL后，I型神经元的胞体和中枢侧轴突还可存活数月，因此理论上存在重建突触连接和恢复听力的治疗窗口期。日本学者报道了使用神经营养素(neurotrophin-3,NT-3)圆窗给药治疗HHL，在动物实验上取得了一定进展[42]。使用减缓耳蜗炎性反应的药物是可能预防噪声、衰老和药物所致听损伤的方法[43]。

理论上，助听器对听阈正常的HHL患者帮助不大，但Praveen在2017年关于KKS的会议发言中提到他们观察的6例验配了助听器的KKS患者中，有5例坚持佩戴助听器并有所收益[10])。可能助听器中的一些功能，如：方向性麦克风、降噪以及附带的回路系统等有助于提高信噪比信噪比，从而帮助患者提高识别能力，这对HHL的干预是一个积极提示。即便如此，对此类患者助听器的增益设置对听力师也会是一个考验。

2.4HHL的预防——职业安全条例是否需要完善？ 噪声防护是一项重要的公共卫生工作。目前美国职业安全与健康管理局(Occupational Safety and Health Administration，OSHA)颁布的OSHA标准规定8小时时间加权最大允许噪声暴露级为90 dB A[14]。我国最新国家职业卫生标准《GBZ 2.2-2007 工作场所有害因素职业接触限值 第2部分 物理因素》规定稳态噪声(每周工作5天、每天工作8小时)的接触阈限值为85 dB A、脉冲噪声日接触次数小于100次且声压级峰值不应超过140 dB A。随着近几年对HHL以及噪声暴露与耳鸣[44]、时域编码能力下降[45]等功能性损伤的相关性的认识，这样的职业安全标准是否需要修改[14]、ABR 波I幅度是否应成为职业性听力损失的筛查工具[44]已经开始被讨论。相应地，作为HHL危险因素的娱乐性耳机，其输出的安全标准可能也要进一步修订[46]。这就更需要临床听力工作者对HHL的诊断、噪声暴露剂量与损伤程度的相关性等获得更多定量的证据对完善这些政策提供支持。