乳酸林格氏液与生理盐水对脓毒性休克患者临床疗效的比较

毛小强，楼炳恒，吴德军

衢州市人民医院急诊科，浙江衢州 324000

脓毒性休克是ICU常见危重症，死亡率可高达40%～70%[1]，首选治疗措施为有效液体复苏，但关于液体复苏种类的选择几十年争议不断[2]，最新指南现已将晶体液作为复苏的首选液体，目前争论的焦点仍停留在晶体液的选择[3- 4]。乳酸林格氏液 (lactated Ringer’s，LR)因化学成分与细胞外液接近而受到临床医生青睐，有研究认为，与生理盐水(normal saline，NS)相比，LR更能改善患者的临床结果，减少肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)的次数。而NS虽使用经验丰富、价格便宜、容易储藏，但不良反应多，如可出现急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)[5]和高乳酸血症等，最终导致死亡率增加[6]。本研究回顾性分析了198例因脓毒性休克需液体复苏患者的临床资料，比较了LR和NS对脓毒性休克患者的临床疗效，以期为今后的临床应用提供参考。

资料和方法

资料来源及分组2014年1月至2016年1月在衢州市人民医院ICU住院的脓毒性休克患者，入选标准：(1)入ICU 24 h内的患者，诊断为“脓毒性休克”；(2)6 h内接受≥20 ml/kg的液体量。排除标准：(1)合并慢性肾功能衰竭；(2)需要RRT；(3)18岁<年龄<85岁；(4)入ICU前血钾>5.5 mmol/L；(5)无法控制的基础疾病，如恶性肿瘤、活动性出血、明确的内脏严重损伤。348例脓毒性休克患者中，排除37例慢性肾功能不全患者，34例接受RRT患者，5例内脏出血患者，21例肿瘤患者，8例血钾超过5.5 mmol/L患者，45例接受>1000 ml胶体的患者，最后共有198例患者入选，根据所采用的扩容液体分为NS组(n=100)和LR组(n=98)两组。本研究经衢州市人民医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

液体干预方案按照早期目标导向治疗(early goal-directed goal，EGDT)方案，在20～30 min内给予500～1000 ml的试验液体(0.9%NS或LR)，根据临床需要，可酌情增减其他液体，前30 min内液体量至少20～30 ml/kg，一旦出现输液不良反应，即停用试验液体。复苏6 h内需同时满足以下4个要素：(1)尿量(urine volume，UV)≥0.5 ml/(kg·h)；(2)平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(3)中心静脉压(central venous pressure，CVP)8～12 mmHg；(4)中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)≥70%。时刻评估休克纠正情况，决定是否继续扩容。

观察指标记录患者的一般基线资料、急性生理学及慢性健康状况(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System，APACHE)Ⅱ评分，机械通气人数、AKI人数。观察前3 d试验液体量、其他液体量(包括晶体、营养液、水、液体、药物、胶体、白蛋白)、血制品量(包括红细胞混悬液、新鲜冰冻血浆、浓缩血小板)、平均总液体量。记录治疗前后氧合指数(PO2/FiO2)、MAP、CVP、血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)。主要临床结果：EGDT8、24 h复苏达标率，EGDT复苏达标所需时间、28 d死亡人数。次要临床结果：出血反应、过敏反应、AKI人数、RRT人数、电解质情况、ICU住院时间。

统计学处理采用 SPSS 19.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两独立样本间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验，非正态分布资料采用秩合检验；偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示；采用Kaplan-Meier法计算两组患者28 d时的生存率，log-rank检验比较两组生存率的差异；以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组基线特征的比较NS组100例患者中，男55例，女45例，平均年龄(73±10)岁(66～81岁)；LR组98例患者中，男66例，女32例，平均年龄(72±9)岁(65～79岁)；两组患者在性别(χ2=0.315，P=0.575)、年龄(t=0.100，P=0.920)、体质量(t=1.254，P=0.211)、入ICU前各科室患者数(χ2=0.500，P=0.778)、降钙素原(procalcitonin，PCT)水平(t=0.173，P=0.400)、脓毒症来源(χ2=0.604，P=0.284)、APACHEⅡ评分(Z=-1.501，P=0.133)、AKI人数(χ2=0.981，P=0.323)、WBC(t=-1.394，P=0.165)和CRP水平(t=-0.875，P=0.383)方面差异均无统计学意义(表1)。

两组液体治疗方案的比较

试验液体量：NS组第1、2、3天平均试验液体量分别为(1578±522)(n=100)、(1490±428)(n=71)、(1392±363) ml(n=52)，LR组分别为(1686±468)(n=98)、(1478±410)(n=84)、 (1454±348) ml(n=58)，两组间差异均无统计学意义(t=-1.534，P=0.127；t=0.182，P=0.856；t=0.900，P=0.370)。

其他液体量：NS组第1、2、3天平均其他液体量分别为(3624±1074) (n=100)、(2787±1057)(n=95)、(3409±1151)ml(n=87)，LR组分别为(3395±882)(n=98)、(2959±981)(n=89)、(3279±1188)ml(n=82)，两组间差异均无统计学意义(t=1.638，P=0.103；t=-1.144，P=0.254；t=0.725，P=0.470)。

血制品量：NS组第1天的平均血制品量为(782±357) ml(n=30)，明显高于LR组的(606±273)ml(n=26)(t=2.044，P=0.046)。第2天[(743±345)ml(n=23)比(617±230)ml(n=20)；t=1.337，P=0.189]和第3天[(536±206)ml(n=18)比(521±219)ml(n=17)；t=0.208，P=0.837]两组间差异均无统计学意义。

前3 d平均总液体量：NS组前3 d平均总液体量为(5470±1078) ml，明显高于LR组的(5092±929)ml(t=2.640，P=0.009)。

两组治疗前后各监测指标的比较两组患者治疗后的PO2/FiO2、MAP、CVP及BNP水平均较补液前显著升高(P均<0.05)；治疗前后各时间点两组患者间的PO2/FiO2、MAP、CVP及BNP水平差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

两组临床结局的比较NS和LR组的EGDT 8 h(OR：0.972，95%CI：0.527～1.630，P=0.791)、24 h(OR：0.853，95%CI：0.487～1.492，P=0.576)复苏达标率，复苏达标所需时间(t=1.742，P=0.083)及28 d病死率(OR：1.174，95%CI：0.672～2.051，P=0.573)差异均无统计学意义。NS组患者高乳酸血症(86.0%比71.4%，OR：2.457，95%CI：1.202～5.023，P=0.012)和高氯血症(25.0%比13.2%，OR：2.179，95%CI：1.041～4.562，P=0.036)的发生率明显高于LR组患者；两组患者在AKI发生率(OR：1.647，95%CI：0.867～3.131，P=0.126)、RRT人数(OR=1.362，95%CI：0.663～2.799，P=0.399)、高钾血症发生率(OR：1.736，95%CI：0.774～0.897，P=0.178)和ICU住院时间(Z=-0.352，P=0.725)方面差异均无统计学意义(表3)。Kaplan-Meier生存分析结果显示，NS组和LR组的28 d生存率差异无统计学意义(χ2log-rank=0.012，P=0.911)(表4、图1)。

表 1 两组患者基线特征的比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

NS：生理盐水；LR：乳酸林格氏液；PCT：降钙素原；APACHE Ⅱ：急性生理学及慢性健康状况评分；AKI：急性肾损伤；WBC：白细胞；CRP：C反应蛋白；a：部分患者感染来源超过1个部位，其他感染包括导管感染、颅内感染、心内膜炎等；b：由急性生理学评分、年龄评分、慢性健康状况评分3部分组成，最后得分为三者之和，理论最高分为71分，分值越高病情越重；c：指突发7 d内，或持续超过24 h的肾功能突然下降，肌酐升高>1.5倍或GFR下降>25%

NS：normal saline；LR：lactated Ringer’s；PCT：procalcitonin；APACHE Ⅱ：Acute Physiology and Chronic Health Evaluation scoring system；AKI：acute kidney injury；WBC：white blood cells；CRP：C-reactive protein；a：some patients had more than one source of infections including catheter infection，intracranial infection，endocarditis；b：it was divided into three parts，including acute physiology score，age score，and chronic health status;the final score was the sum of these three parts，and the theoretical maximum was 71；a higher score means more serious condition;c：renal function suddenly decreased in 7 days，or more than 24 h，including creatinine increased by more than 1.5 times and GFR decreased by more than 25%

表 2 治疗前后各指标比较Table 2 Changes of indicators before and after

PO2/FiO2：氧合指数；MAP：平均动脉压；CVP：中心静脉压；BNP：血浆脑钠肽；1 mmHg=0.133 kPa；与NS组治疗前比较，aP<0.05；与LR组治疗前比较，bP<0.05

PO2/FiO2：oxygenation index；MAP：mean artery pressure；CVP：central venous pressure；BNP：B-type natriuretic peptide；1 mmHg=0.133 kPa；aP<0.05 compared with before liquid resuscitation in NS group；bP<0.05 compared with before liquid resuscitation in LR group

讨 论

2016年的指南已将晶体液作为复苏的首选液体[1]，而具体选择哪种晶体液目前仍存在争议。NS是临床上应用历史最悠久的晶体液，但因其为高氯的酸性液体，与人体细胞外液之间的差异较大，容易引起高氯性酸中毒[7- 9]，减少肾脏血流，增加AKI的风险，导致腹部不适和认知受损[10- 12]。LR则由于化学成分与细胞外液相近，故而被临床医师视为需接受大量补液患者尤其是伴有休克患者复苏的首选液体。有研究显示，对重症感染患者使用LR进行液体复苏，可以减少50%AKI和透析的发生率[13]。LR的缺点则在于容易形成血栓[14](因为钙离子激活凝血系统)或者是脑水肿(因为低渗液体作用)。Young等[15]研究显示，采用NS对脓毒性休克患者行液体复苏，相关的不良反应是LR的2倍，并由此认为LR应该是重症患者大量液体复苏的首选晶体液。本组资料显示，NS组患者高乳酸血症和高氯血症的发生率明显高于LR组患者，提示使用NS的不良反应要多于使用LR。

表 3 两组临床结局的比较Table 3 Clinical outcomes in two groups

EGDT：早期目标导向治疗;RRT:肾脏替代治疗

EGDT：early goal-directed therapy；RRT： renal replacement theragy

表 4 NS组与LR组生存率比较的log-rank检验结果Table 4 The log-rank test results of the survival rates in NS group and LR group

图1Kaplan-Meier生存曲线

Fig1Kaplan-Meier survival curves

Raghunathan等[16]为了评估非平衡盐液(例如：等渗NS加或不加5%GS)和平衡盐液(例如：LR)治疗对脓毒症患者死亡率的影响，回顾性分析了53 448例脓毒症患者的临床资料，结果发现接受平衡盐液(例如LR)治疗的患者死亡率更低，两组患者AKI发生率、ICU住院天数和院内住院天数方面没有明显差异。本组资料结论与之相反，结果两组患者的28 d病死率和生存率无明显差异，推测其原因可能是两项研究在年龄相关的基线特征、纳入标准和方法学上存在差异，且该研究的LR液体量相对较低，纳入的患者感染程度中等，不能反映更加严重感染患者真实的生存预后。

本研究结果还显示，NS组首日的血制品用量明显多于LR组，推测与凝血机制相关：凝血过程需要pH和电解质配合，输血可引起显著的凝血障碍，但补钙后凝血障碍好转。由于LR中含钙，因此其血制品用量较NS更少。有研究发现，对接受腹部主动脉瘤修复术的患者，接受NS补液的患者需要更多的红细胞和血小板[17]。该研究认为，这可能和NS补液后出现代谢性高氯血症及酸中毒有关，也可能与LR中含钙有关，作者观点与我们类似，但没有深入分析原因。

本研究存在以下局限性：(1)为回顾性研究，没有标准的设计模式去衡量晶体液的选择对脓毒性休克患者临床结果的影响。(2)入选对象仅来自本院ICU内的脓毒性休克患者，研究人群局限，其基础生理学对晶体的反应可能没有充分的代表性。(3)本研究没有收集患者入ICU前的液体摄入量，未来研究需要重视这个液体因素。

综上，本研究结果显示，在脓毒性休克患者进行液体复苏时，使用NS复苏的首日血制品用量和前3 d平均总液体用量明显多于使用LR复苏，高乳酸血症和高氯血症的发生率也明显高于LR复苏。使用NS复苏和LR复苏的28 d生存率没有显著差异。

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