肿瘤专科临床药师对一例胃癌患者的药学监护与实践

朱 昆，刘玉梅，郭义明

0 引言

目前，新医改方案出台，对药学服务提出了方向性要求，现代医院药学应当从药品供应管理向药学监护转化，工作重点由保证药品供应向临床药学服务转移，下面以笔者对1例胃癌术后化疗患者的药学服务为例，探讨临床药师如何利用专业特长，做好药学监护，在治疗团队中发挥更大的作用。

1 病例概况

患者，男，65岁，既往胃癌化疗患者，近1个月自觉腹胀、纳差，轻微恶心，右侧髋关节疼痛加重1月余，自服吗啡片缓解不明显，于2016年4月18日再次入院。

既往病史：2015年6月6日入我院肿瘤血液科，结合病理、免疫组化，诊断为胃恶性肿瘤Ⅳ期，多发骨转移。2015年6-11月行DCF方案，顺铂75 mg/m2，d1；多西他赛75 mg/m2，d1；氟尿嘧啶750 mg/m2，d1～d5。21 d为1个周期，化疗6个周期，给予曲马多胶囊止痛治疗。化疗期间，患者发生Ⅰ级骨髓抑制及消化系统症状。化疗结束后，骨痛基本缓解，不再服用镇痛药物，数字疼痛评分(NRS) 0～1分。否认食物过敏史。否认遗传史。入院查体：T 36.3 ℃，P 69次/min，R 22次/min，BP 130/80 mmHg。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，余无特殊。疼痛评分(NRS) 5分。辅助检查：放射性核素骨显像示病情进展。血常规、肾功能、心功能正常。肿瘤标志物结果示：CEA>1 500.0 μg/L，糖类抗原(199) 271.34。患者肿瘤标志物明显升高，考虑患者肿瘤负荷较重所致。

患者入院诊断：胃恶性肿瘤Ⅳ期并多发骨转移(化疗后)。

2 主要治疗经过及药学监护

患者本次化疗方案为mFOLFOX6方案，给予格拉司琼、地塞米松预防胃肠道反应，NRS疼痛评分5分,给予吗啡缓释片止疼治疗(具体用药见表1)。化疗第1天，患者在化疗开始2 h后出现Ⅲ级恶心呕吐(依据WHO抗肿瘤药物毒性分度标准)，偶见胆汁，纳差，精神萎靡，无法进食。医嘱调整，加用格拉司琼3 mg静滴，地塞米松针10 mg静滴。化疗第2天，患者呕吐症状仍较为严重，继续给予止吐处理：格拉司琼3 mg静滴，bid，地塞米松10 mg静滴，qd。化疗结束第1天，患者呕吐症状有所减轻，继续给予上述止吐处理；患者诉出现便秘症状，给予缓泻剂对症治疗，疼痛评分2分。化疗结束第2天，患者呕吐症状基本停止，便秘未见明显缓解。化疗结束第3天，停用格拉司琼，继续给予地塞米松4.5 mg口服，qd。化疗结束第4天，患者胃肠道反应消失，便秘症状有所减轻，疼痛评分(NRS)1分。化疗结束第5天，患者便秘症状好转，出院。

2.1 化疗方案的制定 应根据既往化疗效果，结合目前患者体力状态、并发症、毒性反应和HER2-neu(仅腺癌)的表达综合考虑化疗方案的制定。患者 Karnofsky (KPS)评分>70 分(有症状，但可以正常活动)，各项检验指标均无化疗禁忌，考虑到患者已经对DCF方案耐药，依据2015年版NCCN胃癌临床实践指南，对于一线治疗方案DCF已经耐药的HER2-neu(-)的患者，备选方案为mFOLFOX6方案或5-FU+伊立替康方案，二者均符合指南要求。

临床药师对以上2个化疗方案加以对比发现，在mFOLFOX6方案中，化疗药物包括奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙。

奥沙利铂为第3代铂类药物，其毒副作用较顺铂轻，主要不良反应主要为骨髓抑制及皮肤过敏反应。氟尿嘧啶为抗代谢类药物，其不良反应同奥沙利铂相似，均为骨髓抑制及皮肤黏膜反应，但症状较轻。亚叶酸钙在化疗过程中起到减毒增效的作用。因此，对于拟行mFOLFOX6方案的患者，临床药师应对患者的骨髓抑制及皮肤黏膜反应情况给予重点关注。

在5-FU+伊立替康方案中，伊立替康有导致患者严重腹泻及中性粒细胞减少的不良反应，特别是UGT1A1*28TA7/7突变纯合基因型的患者，其严重迟发型腹泻和粒缺的发生率极高，一旦出现上述不良反应，病情较难控制，致死率较高[1-2]。考虑到该患者属于老年人，各项生理机能均出现不同程度的减退，为规避上述风险，故建议患者进行UGT1A1启动子基因检测，进一步明确伊立替康的适应证。基因检测结果显示，该患者为UGT1A1*28TA7/7突变纯合基因型，属于严重腹泻及粒缺高危人群。故建议给予患者mFOLFOX6方案，医生采纳了临床药师建议，患者于4月21日接受mFOLFOX6方案化疗。

2.2 化疗所致恶心呕吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)的分析及药学实践 在既往化疗中，患者未出现明显CINV，但在本次化疗开始2 h后即出现Ⅲ级恶心呕吐，经对症处理，直至化疗结束后第3天，症状基本消失。为查找CINV原因，降低药物不良反应发生率，保障患者后续化疗能够顺利进行，临床药师对比了本次化疗同既往化疗方案的用药情况，见表1。

从表1可知，在既往DCF方案中，患者在化疗前1 d医嘱给予地塞米松片7.5 mg口服，化疗当天格拉司琼的用药频次为2次/d，同时给予西咪替丁及异丙嗪预处理，止吐强度明显大于本次化疗；在致吐风险级别方面[3]，既往方案中的顺铂(>50 mg/m2)属于高致吐风险药物；本次奥沙利铂为中致吐风险药物；而其他化疗药物，如多西他赛、氟尿嘧啶为低致吐风险药物，依据联合化疗中根据最高致吐风险级别药物判断致吐风险原则[4]，既往DCF方案为高致吐风险级别，本次mFOLFOX6为中致吐风险级别，考虑到患者对既往化疗的耐受性较好，未出现明显恶心呕吐，故在本次致吐风险相对较低(中致吐风险级别)的化疗中降低止吐药物强度并无明显不当。但临床药师通过查阅文献发现，当奥沙利铂与氟尿嘧啶联合应用时，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应会明显加重，而亚叶酸钙在增加氟尿嘧啶作用强度的同时，也会加重胃肠道的不良反应[5-6]。

表1 两次化疗方案用药对比情况

另外，患者NRS评分5分，医嘱给予吗啡缓释片止痛治疗较为合理，但吗啡属于强阿片类药物，主要作用于μ、κ、δ受体，其对μ受体的作用较强，易导致恶心、呕吐等胃肠道反应，会直接加重患者胃肠道症状[7]。患者在既往DCF方案中应用的止痛药物为曲马多。曲马多为双通道药物，其右旋体主要作用于阿片受体，而左旋体抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，其对μ受体亲和力仅为吗啡的1/6 000,对κ、δ的亲和力仅为μ受体的1/25，不影响组胺释放，也无平滑肌痉挛作用，致吐风险较吗啡减轻。因此，从药物相互作用的角度分析，阿片类药物的使用以及化疗药物的联合应用均显著增加患者发生严重CINV的几率；加之该患者在化疗第1天即出现严重CINV，无法进食，查房发现其焦虑、恐惧、紧张等情绪较重，后者会导致止吐药物起效不明显[8]。

临床药师将上述分析结果告知临床医生，综合各种因素，建议在下次化疗时按照高止吐风险强度给予处理，可选用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+神经激肽1 (NK1) 受体拮抗剂，研究表明，此方案对于预防CINV具有广泛的治疗指数[3,9]。医生采纳临床药师建议，在患者行第2周期mFOLFOX6方案时给予该止吐方案，整个治疗过程患者未出现明显CINV，治疗顺利完成。

2.3 辅助用药的药学监护 癌性疼痛是癌症患者最常见的症状，也是影响癌症患者生活质量的主要原因，癌痛的控制治疗应该贯穿癌症病程的始终。阿片类止痛药是减轻癌性疼痛的关键性药物，因此，此类药物不良反应的防治与疼痛治疗本身同样应当引起重视。通常情况下，阿片类药物的主要不良反应包括：便秘、恶心、呕吐、过度镇静、皮肤瘙痒及呼吸抑制等，这些不良反应易出现在用药的起始阶段、剂量调整阶段以及病情进展阶段。该患者在入院NRS评分5分，医嘱给予吗啡缓释片30 mg，q12h，NRS评分2分，疼痛症状控制较好。

临床药师在以下几个方面给予患者相应的药学监护：①关注患者的精神状况，少数患者在用药最初几天，疼痛得到缓解后可能出现嗜睡，数日后症状自行消失，这与疼痛控制后患者的睡眠状况改善有关，一般不需要处理。若持续超过3 d，需评估导致过度镇静的原因，包括药物原因或疾病原因，如中枢神经系统疾病、高钙血症、脱水、败血症、缺氧等。该患者服药后疼痛控制较佳，未出现嗜睡、过度镇静等症状。

②患者在化疗期间出现Ⅲ级CINV，这也是阿片类药物的不良反应之一，但考虑到患者疼痛评分较高，且在入院初始使用，征得患者意见，止疼药继续使用，同时加强止吐物治疗强度。

③便秘是阿片类药物最常见的不良反应，也是阿片类药物最不容耐受的不良反应，发生率约为90%～100%，有研究发现，即使在给予缓泻剂预防的情况下，也导致15%～64%的患者出现便秘症状[10-11]。这与阿片类药物激活胃肠道的μ受体，抑制胃肠道的蠕动有关，而蠕动减慢会增加水和电解质吸收，进而加剧便秘症状。故在患者开始服用吗啡缓释片时，临床药师嘱患者用番泻叶泡水，代茶饮用，预防患者便秘症状，同时，嘱患者多摄入纤维饮食，定时排便，适度运动，但效果欠佳，患者于服用吗啡缓释片第3天时，出现便秘症状，且较为严重，医嘱给予缓泻剂对症治疗，但效果并不理想。在此期间，患者应用格拉司琼止吐治疗，该药为5-HT3受体拮抗剂，联合糖皮质激素可以有效对抗CINV。5-HT是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质，但连续使用5-HT3受体拮抗剂后，会因肠道功能蠕动减慢而出现便秘的症状。考虑患者当时CINV症状较重，不建议停药，同时积极给予缓泻剂对症治疗，在化疗结束第3天，患者恶心呕吐症状明显缓解，临床药师建议停用格拉司琼，单用地塞米松，以减轻患者便秘风险，医生采纳建议，在化疗结束第5天，患者便秘明显缓解，恶心症状基本消失。

④吗啡可引起膀胱括约肌痉挛导致尿潴留，患者为老年男性，发生尿潴留的风险较高，临床药师嘱患者用药期间定时按摩膀胱区，适度饮水避免膀胱过度充盈，治疗期间患者未出现明显排尿不适症状。

⑤呼吸抑制是阿片类药物最严重的不良反应，这与阿片作用的μ2受体有关，但是发生率较低，阿片类药物所致的呼吸抑制通常表现为呼吸次数减少(<8次/min)，呼吸变深变慢，瞳孔缩小如针尖样大小，严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、死亡，临床药师嘱患者及家属在用药初期密切监测呼吸频率及患者精神状态，如果出现异常应立即告知医生。治疗期间患者未出现呼吸抑制的相关症状，这可能与患者对阿片类药物已经耐受有关。

⑥患者在用药期间曾出现轻度皮肤瘙痒症状，临床药师告知患者此症状为吗啡常见不良反应，不用过度紧张，勿用力抓挠，注意皮肤卫生，勿用强碱性皂液，2 d后症状消失。

2.4 化疗药物的药学监护 奥沙利铂为第3代铂类药物。与顺铂不同，奥沙利铂不会导致明显的肾毒性和听力丧失，神经毒性的发生和外周神经病与剂量的累积有关，主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木，急性咽喉感觉障碍致呼吸困难、吞咽困难，遇冷后加重；冷感觉迟钝发生在治疗早期，治疗后可以完全逆转。

临床药师将上述风险告知患者及家属，嘱其在首次化疗时避免冷刺激，不得进食冰冷食物或用冷水漱口，手足少接触冷水，注意保暖，避免感冒。

氟尿嘧啶为前体药物，在体内代谢成为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，通过抑制DNA的生物合成发挥抗肿瘤作用，与奥沙利铂有协同作用。氟尿嘧啶除与奥沙利铂联用会增加胃肠道不良反应外，还具有潜在心脏毒性。在一项关于氟尿嘧啶治疗中持续动态心电图监测的前瞻性研究发现，约68%的患者出现心肌缺血和心律失常的心电图改变，包括ST段偏移和QT间期延长[12]。其最常见的临床表现为胸痛，这与初始和随后的疗程都有关，偶尔也会延迟到给药3～18 h后出现，理论上可以选用长效硝酸酯类药物或钙通道阻滞剂来预防或治疗[13]。

临床药师嘱患者如果出现胸闷不适，心前区疼痛，或放射至左肩膀或左臂内侧后的疼痛，应立即告知医生。该患者无心脏病史，未予预防用药，但考虑到相关风险，临床药师建议患者在化疗结束后复查心电图、心肌酶，医生采纳建议，检查结果示正常。

亚叶酸钙为叶酸还原型的甲酰化衍生物，为叶酸在体内的活化形式，在氟尿嘧啶前用可以起到增强抗癌强度的效果，一般不良反应较小。临床药师还对患者血象进行了监测，化疗后患者出现0级血液系统毒性(抗肿瘤药物毒性分度标准WHO)，未予特殊的处理。

综上，患者住院期间，均按照医嘱及临床药师的建议配合治疗，除Ⅲ级CINV外，未再出现明显不良反应，比较顺利。

3 讨论

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，为世界第二常见的癌症死亡原因，每年新发病例约1 000 000例，对于晚期或转移性胃癌可通过化疗来缓解症状和提高生存质量[14-15]，而CINV是临床最常见的不良反应之一，分为急性呕吐、延迟性呕吐和预期性恶心呕吐。急性CINV一般发生在给药后数分钟至数小时，并在给药后5～6 h达高峰，但多在第1个24 h内缓解，如控制不当，则会增加迟发性CINV发生的风险，降低止吐药物的疗效。合理使用止吐药物，可以防止近70%甚至80%[16-17]的CINV。对CINV控制不当，不仅会对肿瘤患者身体造成极大伤害，也会使其产生极大的心理负担，影响化疗进程，甚至迫使某些患者放弃治疗。

在本次化疗中，患者出现Ⅲ级CINV，究其原因，主要是对本次化疗及辅助用药的相互作用的分析不够，对其致吐风险的评估过低，止吐强度不足所致。药师可以此为契机，找到协助临床用药、开展药学服务的切入点。以肿瘤患者为例，临床药师可以为患者详细解释化疗方案或具体药物，指导(教会)患者正确使用药品及理解注意事项，普及健康知识，规避不良反应；注意鼓励患者，树立生存目标，提升治疗信心，减少疑虑，提高依从性，保障治疗顺利完成。除此之外，临床药师对化疗药物以及相关的合并用药应具有高度的敏感性，时刻警惕药物相互作用，对于既往用药也要做到心中有数，把理论知识与临床实践相结合，发挥药学专业特长，保持良好的协作态度和团队精神，与医护人员共同组成治疗团队，保障患者用药安全。

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